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几点吃降压药合适？几点吃“阿司匹林”最好？ 1. 睡前服用“降压药”降低了“心血管病风险”，来自Hygia的“时间治疗试验”的结果 在临床初级保健环境下进行的“Hygia时间治疗试验”，旨在测试，与通常的“晨醒降压治疗”相比，“睡前降压治疗”是否能“更好地发挥”降低患者罹患“心血管疾病”的风险。 参加人群 就寝时间（睡前治疗方案；人数= 9552）摄入“≥1种的主要治疗类别的降血压药物”（沙坦类、普利类、地平类、β-受体阻滞剂 和/或 利尿剂）的全部剂量； 以及“晨醒时”摄入所有全部剂量的此类药物（晨醒治疗方案；人数 = 9532）。 方法和结果 在这项多中心的、对照的、前瞻性的、有终点的临床试验中，19084名高血压患者（10614名男性 / 8470名女性，60.5 ±13.7 岁）被分配在“睡前组”（n= 9552）或在“晨醒组”（n= 9532），分别摄入“≥1 种高血压药物”的日全部日剂量。 在“纳入研究”时，以及“整个随访期间的每次预定的临床访视”（至少每年一次）时，分别给予持续48小时的“动态血压监测”。在平均6.3年的随访期内，1752名参与者遭遇了主要的“心血管病事件”（心血管病死亡、心肌梗死、冠状动脉血运重建、“心力衰竭”或“卒中”）。与“晨醒组患者”相比，“睡前组患者”的治疗方案显示出在“主要的心血管病事件”的发生方面的明显“低的危险比”。 结论 与“晨醒组”相反，高血压患者在睡前常规摄入“≥1剂的全部日剂量的降压药”，直接导致了“血压控制的明显改善”（增强的“睡眠中的血压显著下降”，增加的“睡眠时相对的血压下降”），最重要的是，同时显著减少了“重大心血管病事件”的发生。 2. 心血管疾病的昼夜节律：“阿司匹林”时间治疗法的潜力 “时间治疗法”是一种相对较新的治疗方法，其依据这样的前提：即在昼夜节律的不同时间点给予药物，将减少药物的副作用并使治疗效果最大化。 →出凝血的常识 在出血事件中，个体自身的“形成血栓的能力”可以挽救患者生命。但在另一方面，“血管内血栓的形成”也可能会导致“缺血性卒中”、心肌梗死、“心搏骤停”。 “血栓形成”的对应面，也就是“血栓溶解”，则有助于“溶解血栓”并保持“血管通畅”。 一天当中，凝血和出血之间的平衡不断在变化。 →上午的凝血功能是增加的 在早晨的几个小时中，人体的“凝血功能”是增加的。 第一个原因是，“血小板的聚集”和“血小板表面的活化标记物”在早上06.00到12.00小时之间会出现一个峰值。 第二个原因是，在这一阶段，“溶栓作用”是减弱的。具体机制为：在清晨的几个小时当中，血液中的“纤溶酶-纤溶酶抑制剂复合物浓度”是降低的；而“血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1水平”的升高。“血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1”是“血浆纤溶活动”最重要的抑制剂之一。因此，“血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1”浓度的升高则无疑增加了“血栓形成”的机会。 所有这些现象均导致人体在上午时候，“血管内形成血栓”的风险在增加。 这种“昼夜节律的变化”可能导致了这一时期的人类容易爆发“心血管疾病”。 →人类在上午最容易发作心血管病 人的心血管系统在24小时内有不同的活动模式，包括心率、血压、循环中的儿茶酚胺、凝血标志物、血管内皮功能和自主神经系统。在早晨，许多“心血管活动的运行过程”都在发生着变化。重要的是，早晨这些节律的变化正与心血管疾病的发生相对应。 人类已经观察到，早晨（06.00-12.00小时）时间不良心血管事件的数量呈现明显增加趋势，例如，中风、心肌梗死、室性心律失常和心搏骤停。与其余时间发生的心肌梗死患者相比，晨起发作心脏病的患者的心肌梗死的面积更大，预后也更差。 当然，“心血管病事件”的发生和发展受多种因素的影响。例如，身体内“各种昼夜节律生理活动”的持续相互作用，个体行为，例如，是否参加了“体育锻炼”和“个人自身具体的危险因素”。 根据目前已有的证据，我们认为在治疗心血管疾病的时候，应当考虑上述“昼夜节律”及其对“心血管疾病”的影响。同样，“药物的药代动力学”可能也受这种节律的影响。 通过计算整个治疗期间昼夜节律的重要性，这可能会导致药物疗效的增加，副作用的减少。此外，同服的药物也会影响特定药物的疗效。 最近的一项研究表明，联合服用“小剂量“阿司匹林””和“阿托伐他汀”，可能还有“其他的他汀类药物”，可以减少“心血管事件”的发生。本质上，利用“昼夜节律变化”进行药物治疗，这个重要的角色被保留使用，可能是最重要的原因。 →新释放的、未被抑制的血小板在晨起后达到高峰 “血小板”是“动脉血栓形成”的关键因素。因此，“阿司匹林”是卒中二级预防的基石，因为它抑制血小板。 大多数患者在醒来后每天早晨坚持服用75～325毫克的““阿司匹林””的维持剂量。然而，研究表明，尽管“生活方式”和“药物预防”有所改善，但在这些患者中，有10～33%的患者，在首次发生“心血管事件”后5年内出现“复发”。 这种复发的原因还不完全清楚，但可能是多方面的。从理论上讲，““阿司匹林”的药动学特性”和“血小板的昼夜生理特性”可以部分解释这一现象。“阿司匹林”的吸收速度相当快，“非肠溶阿司匹林”的最大血药浓度时间为0.5～2小时，而“肠溶阿司匹林”的最大血药浓度时间为3～4小时。目前每日一次的治疗方案与24小时给药间隔内的血小板活性的缓慢增加有关。这种现象的一个可能的解释是“新血小板产生”，这些新血小板的释放率10～15%/天。 由于“阿司匹林”的药代动力学特性，“新释放的血小板”的“环氧合酶-1”未被抑制，因而有能力形成“血凝块”。 先前的研究表明，只有当95%的血小板的“环氧合酶-1”被抑制才能有效降低“血小板聚集”。最近的一项研究证实了这一比例，其中25%的、晨起服用“阿司匹林”的心血管病事件患者在24小时后出现了“血小板聚集”的“不充分抑制”。 这些“新血小板”的产生和运输遵循昼夜节律，并在深夜和清晨达到释放高峰。这，也与心血管不良事件的发生时机相吻合。因此，在清晨时分必须确保充分的“血小板抑制”。 晨起时服用“阿司匹林”，导致在早晨，此类人群体内会有10%的“未被抑制血小板”涌现。 →睡前服用阿司匹林 根据昼夜节律的变化，在睡前服用“阿司匹林”，理论上可以将早晨“未被抑制的血小板”的比例降低到5%。这将导致，晨起时的“血小板反应被抑制的水平”的增加，从而可能会减少“心血管不良事件”。 还有些研究，试图通过进一步减少“未被抑制血小板”的数量来进一步减少“心血管不良事件”的复发次数。这些研究通过“增加剂量”、“增加摄入频率”和“使用时间疗法”，来正在评估此类策略对“血小板聚集”的影响。 3. 具体推荐 为了有效减少心血管病的发生率，不仅建议睡前服用“≥1种的主要治疗类别的降血压药物”，也还建议睡前服用阿司匹林。睡前服用“阿司匹林”，理论上可以将早晨“未被抑制的血小板”的比例降低到5%。这将导致，晨起时的“血小板反应被抑制的水平”的增加，从而可能会减少“心血管不良事件”。 这是个变化的世界。 2年前的来自UpToDate的原发性高血压的推荐认为，至少把一种降压药物放在睡前来吃，可是，最近1年的推荐就舍去了这个睡前服用降压药物的建议了。 随着人类寿命的延长，最终只有心血管疾病伴随我们到达生命的最后一刻。毕竟心脏不停的跳动，血管如同河沟，一直有血液在流动。用了一辈子，动脉粥样硬化是个必然趋势。 降压的好处很多，吃阿司匹林也是不得不的行为。如何事半功倍的达到降低心血管事件，才是我们最想要的结果。 看了这篇文字，不管您如何去做。但我是打算让信任我的患者和亲人和朋友立即开始睡前服药了。 中英对照血栓溶解： thrombolysis 凝血功能：Coagulation 血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1： plasminogen activator inhibitor-1 ，PAI-1环氧合酶-1：COX-1 时间治疗法：Chronotherapy |
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