258.《慢性阻塞性肺疾病急性加重抗感染治疗中国专家共识》（2019）要点

《慢性阻塞性肺疾病急性加重抗感染治疗中国专家共识》（2019）要点

 

慢性阻塞性肺疾病简称慢阻肺,在我国总患病人数约1亿。其中40岁以上人群慢阻肺患病率为13.7%,60岁以上人群患病率超过27%,男性患者数为女性的22倍。慢阻肺已经成为与高血压、糖尿病“等量齐观”的最常见慢性疾病,造成巨大的社会和经济负担。而慢性阻塞性肺疾病急性加重 (AECOPD)是绝大多数慢阻肺患者死亡的独立危险因素,其防治水平直接影响患者生存。因此,优化AECOPD诊治策略非常重要,而抗菌药物合理使用又属重中之重。

慢阻肺患者因气道感染或非感染因素引起气道黏液分泌增多、气流阻塞加剧,表现为呼吸困难加重、痰量增多、痰液变为脓性,常伴有咳嗽、喘息加剧。当上述症状加重程度超出日常的变异,达到需要加强治疗甚至就诊的程度即为AECOPD。 通过加强治疗,大部分患者症状会在几天至几周内得到缓解。根据临床表现与所需治疗层次不同, AECOPD分为三度。(1)轻度：仅使用短效支气管扩张剂治疗；(2)中度：需要短效支气管扩张剂联合抗菌药物,部分患者需加用口服糖皮质激素治疗；(3)重度：需要住院或急诊就诊,可能合并急性呼吸衰竭。根据其严重程度与可能的合并症决定门诊治疗或住院治疗。

1  AECOPD的诱因

慢阻肺本身具有明显的异质性,其急性加重的诱因也复杂多样。50%～70%是由感染引起,包括呼吸道细菌、病毒、非典型病原体等感染,其他引起慢阻肺症状加重的因素包括吸烟、环境污染、吸入过敏原、外科手术、应用镇静药物、维持治疗中断,以及气胸、胸腔积液、肺栓塞、充血性心力衰竭、心律失常等肺内外合并症或并发症。

1 1  AECOPD与病毒感染 

1 2  AECOPD与细菌感染

1 3  AECOPD与非典型病原体感染

1 4  AECOPD与真菌感染

1 5  AECOPD与非感染性因素

2  AECOPD病原学检测及其意义

2 1  细菌涂片及培养  

门诊患者痰培养可行性差, 不推荐常规进行。AECOPD患者仅限于疑似合并特殊病原 (如曲霉、病毒、耶氏肺孢子菌、结核分枝杆菌等)感染时, 才有必要行支气管镜取样送检。

2 2  生物学标记物检测

2 2 1  细菌感染相关生物学标记物降钙素原(PCT)和C反应蛋白(CRP)是重要的感染生物学标记物。

2 2 2  真菌感染相关生物学标记物

2 2 3  非典型病原体感染相关生物学指标

2 2 4  微生物基因检测法

2 3  影像学检查 

AECOPD患者胸部影像学检查的主要目的是除外引起慢阻肺患者咳嗽、咳痰、气短加重的其他原因,特别是气胸、肺炎、胸腔积液,部分患者甚至需要行肺动脉CT除外肺栓塞。高分辨率CT对了解慢阻肺严重程度, 以及是否合并支气管扩张、肺结核空洞、慢性肺曲霉病和弥漫性泛细支气管炎等非常重要。因此,建 议住院AECOPD患者常规行胸部影像学检查,必要时行高分辨率CT检查。

3  AECOPD抗感染治疗

3 1  AECOPD抗病毒治疗 

近年来抗病毒药物治疗尚未取得显著进展,除流感病毒外,临床上不主张经验性抗病毒治疗。对疑似流感病毒诱发的AECOPD患者,尤其是出现典型流感症状,且处于流感暴发时 期的高危患者,可在发热48h内给予以神经氨酸酶抑制剂为主的抗流感病毒药物治疗。

3 2  AECOPD抗细菌治疗 

3 2 1  抗菌药物的应用指征

结合2019年GOLD报告、2011年欧洲下呼吸道感染管理指南，建议：(1)AECOPD 患者出现脓痰 (呼吸困难加重、痰量增加和痰液变脓3个症状同时出现,或仅出现包括脓痰在内的任何2个症状)需抗菌药物治疗；(2)严重AECOPD 需要机械通气支持患者给予抗菌药物治疗；(3)无脓痰者加强支气管扩张剂雾化吸入治疗,暂不给予抗菌药物,但应密切观察病情变化,一旦出现肺部湿啰音、痰量增多、喘息加重等感染迹象应酌情加用抗菌药物。

3 2 2  初始抗菌药物经验治疗

3 2 2 1  预后不良危险分层与铜绿假单胞菌感染风险评估

3 2 2 2  根据危险分层和铜绿假单胞菌感染风险制定抗感染方案    单纯慢阻肺可选用大环内酯类 (阿奇霉素、克拉霉素),第一代或第二代头孢菌素 (如头孢呋辛)等治疗；复杂慢阻肺无铜绿假单胞菌感染风险者可选用阿莫西林/克拉维酸,也可选用左氧氟沙星或莫西沙星口服或静脉治疗；有铜绿假单胞菌感染风险的患者如能口服则可选用环丙沙星或左氧氟沙星,需要静脉用药时可选择抗铜绿假单胞菌的β-内酰胺类或联合左氧氟沙星。见图1。

3 2 3  抗菌药物的应用途径和疗程    给药途径(口服或静脉给药)取决于患者的进食能力和抗菌药物的药代动力学/药效学特性,首选口服治疗。呼吸困难改善和脓痰减少提示治疗有效。 轻中度AECOPD患者抗菌药物疗程为5～7d,疗 程延长并未发现临床获益。重度AECOPD、合并支气管扩张症、机械通气患者铜绿假单胞菌和耐药菌感染风险明显增高,抗菌药物疗程可适当延长,明确铜绿假单胞菌感染疗程可延长至10～14d。

3 2 4  抗感染疗效评估    呼吸困难改善和脓痰减少提示治疗有效。

3 2 5  AECOPD继发医院获得性肺炎 (HAP)与VAP

3 2 5 1  抗感染指征    AECOPD患者住院48h后新出现发热超过38 0、脓性气道分泌物或外周血白细胞计数>10×10⁹/L或<4×10⁹/L等感染表现,同时胸部X线或CT检查显示新出现渗出样病变,排除其他疾病后,可考虑诊断 HAP,机 械通气患者考虑VAP,应给予经验性抗感染治疗或目标治疗。如无肺炎相关临床表现和影像学征象,气道分泌物分离菌很可能为定植或污染菌。《中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南(2018年版)》建议在临床工作中不采用呼吸机相关性气管-支气管炎这一诊断,也不主张对呼吸机相关性气管-支气管炎进行抗感染治疗。当不能诊断HAP/VAP 或CPIS评分<6分时,暂不支持针对呼吸道分离菌进行抗感染治疗。如果患者呼吸道脓痰减少后再次明显增多,呼吸困难再次加重,则要重视分离菌的致病性,并给予必要的联合抗菌药物治疗。

3 2 5 2  AECOPD继发多重耐药菌感染处理策略    AECOPD继发HAP/VAP的经验性抗感染治疗策略需依据所在医院的HAP/VAP病原谱及药敏结果制定。呼吸道存在MRSA定植,或居住在MRSA分离率较高的医疗单元,建议覆盖MRSA。 对于具有多重耐药铜绿假单胞菌及其他多重耐药革兰阴性菌感染危险因素的患者,以及具有死亡高危因素患者,建议联合使用2种不同类抗菌药物。常见多重耐药菌的处理策略如下。

3 2 5 2 1  非发酵菌    对于多重耐药铜绿假单胞菌感染,联合用药治疗的效果优于单药治疗。选择具有抗铜绿假单胞菌活性的β-内酰胺类,联合氨基糖苷类或氟喹诺酮类药物。对于泛耐药铜绿假单胞菌感染,还可选择以多黏菌素为基础的联合治疗方案,如多黏菌素联合抗铜绿假单胞菌β-内酰胺类、环丙沙星或磷霉素。对于全耐药铜绿假单胞菌感染,甚至需要选择以多黏菌素为基础的三联治疗： 多黏菌素+抗铜绿假单胞菌β-内酰胺类+环丙沙星、多黏菌素+抗铜绿假单胞菌β-内酰胺类+磷霉素(表1)。

对于多重耐药鲍曼不动杆菌感染,推荐根据药敏结果选择抗菌药物,且推荐联合用药、较大药物剂量使用、延长疗程、根据药代动力学/药效学理论指导合适的给药方案。

嗜麦芽窄食单胞菌对多种抗菌药物固有耐药, 仅米诺环素、SMZ/TMP、左氧氟沙星等少量抗菌药物对其有较好的抗菌活性。联合用药方案均为基于SMZ/TMP,如SMZ/TMP+替卡西林/克拉维酸,或头孢哌酮/舒巴坦,或氟喹诺酮类,或四环素类,或头孢他啶,或多黏菌素 (表3)。

3 2 5 2 2  肠杆菌科细菌    头霉素对产ESBLs菌有一定抗菌作用,可用于轻、中度感染患者。产ESBLs的肠杆菌科细菌对3个β-内酰胺酶抑制剂复合制剂通常具有较高敏感度,可用于轻、中度产ESBLs肠杆菌科细菌感染。碳青霉烯类为最可靠的治疗药物。氨基糖苷类和氟喹诺酮类对产ESBLs肠杆菌科细菌耐药率较高,通常用于和其他药物联合治疗,不用于单药治疗。产头孢菌素酶肠杆 菌科细菌感染选择第四代头孢菌素。

产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌通常需要相互联合或和其他抗菌药物联合治疗。常用的联合药 物包括碳青霉烯类、氨基糖苷类、磷霉素,甚至需要多黏菌素+替加环素+碳青霉烯类三药联合治疗 (表4)。

3 2 5 2 3  MRSA    MRSA感染多采用单药治疗,目前联合治疗缺乏足够临床证据。治疗可选择的药物有万古霉素 (或去甲万古霉素)、替考拉宁和利奈唑胺 (表5)。

3 3  AECOPD抗真菌治疗

AECOPD继发侵袭性支气管-肺曲霉病。后者病死率高,需积极治疗。常用药物包括两性霉素B、伏立康唑、泊沙康唑及卡泊芬净。对于疗效较差的严重侵袭性肺部感染,可以考虑联合抗真菌治疗,通常选择伏立康唑和卡泊芬净联合或两性霉素和伊曲康唑联合治疗,但联合治疗是否优于单药治疗尚缺乏充分临床证据。

4  慢阻肺合并其他感染性疾病

4 1  AECOPD与社区获得性肺炎 (CAP)   

   慢阻肺作为CAP的基础疾病,初始经验性抗感染药物选择时,除了考虑肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肠杆菌科细菌之外,还要考虑到军团菌、金黄色葡萄球菌、厌氧菌、流感病毒等。此外,反复使用抗菌药物或糖皮质激素、病情严重(反复住院、入住ICU、气管插管等)亦是慢阻肺患者发生铜绿假单胞菌感染的危险因素。经验性抗菌药物选择可参考国内CAP诊治指南。对于长期接受吸入激素治疗、反复发生肺炎的患者,可能需要停用吸入激素,以观察其是否为反复感染的原因。

4 2  AECOPD合并支气管扩张继发感染

慢阻肺合并支气管扩张的治疗尚缺乏循证医学证据。对于稳定期患者,采用较长疗程的抗菌药物 疗法 (如大环内酯类)可能有助于减少急性加重频率。在有细菌定植或反复下呼吸道感染的患者,吸入激素可能应该避免。

支气管扩张继发感染可诱发急性加重, 建议急性加重期开始抗菌药物治疗前送痰培养,在等待结果时即开始经验性抗菌药物治疗。经验治疗原则依照有无铜绿假单胞菌感染危险因素选择药物。急性加重期抗菌药物治疗疗程尚不确定,建议为14d左右。将来有必要开展相应研究,以明确较短疗程是否产生同样疗效,抑或较长疗程是否会带来更多的临床获益。

5  AECOPD吸入抗菌药物治疗 

在抗感染治疗中,口服或静脉滴注抗菌药物最有效,但存在明显的缺点： (1)肺脏的血药浓度显著低于外周血浓度；(2)易产生耐药；(3)不良反应较明显。吸入抗菌药物的应用是近年抗感染治疗进展之一,其优点为肺部药物浓度高,对肝肾功能影响小且不良反应少。

目前吸入抗菌药物已经在支气管扩张症治疗中获得明确应用指征。吸入抗菌药物在下呼吸道感染和VAP治疗中的应用也有报道,尤其吸入抗菌药物治疗多重耐药菌感染导致的VAP,其疗效已经得到肯定。可用于下呼吸道感染的吸 入抗菌药物包括庆大霉素、阿米卡星、头孢他啶、多黏菌素、两性霉素B等静脉注射剂,而后者是目前唯一可用于吸入治疗的抗真菌药物。

〔本资料由朱明恕主任医师根据《慢性阻塞性肺疾病急性加重抗感染治疗中国专家共识》（2019）编写〕

（本共识刊登于《国际呼吸杂志》2019年第17期。如欲全面详尽了解，请看全文）

                       2019.11.24