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慢性阻塞性肺疾病简称慢阻肺，在我国总患病人数约1亿[1]。其中40岁以上人群慢阻肺患病率为13.7%，60岁以上人群患病率超过27%，男性患者数为女性的2.2倍。慢阻肺已经成为与高血压、糖尿病'等量齐观'的最常见慢性疾病，造成巨大的社会和经济负担。而慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)是绝大多数慢阻肺患者死亡的独立危险因素，其防治水平直接影响患者生存。因此，优化AECOPD诊治策略非常重要，而抗菌药物合理使用又属重中之重。为此，国际呼吸杂志编辑部组织我国呼吸与危重症专家依据国内外文献，共同制定了本共识。 慢阻肺患者因气道感染或非感染因素引起气道黏液分泌增多、气流阻塞加剧，表现为呼吸困难加重、痰量增多、痰液变为脓性，常伴有咳嗽、喘息加剧。当上述症状加重程度超出日常的变异，达到需要加强治疗甚至就诊的程度即为AECOPD[2,3]。通过加强治疗，大部分患者症状会在几天至几周内得到缓解[2,3,4]。根据临床表现与所需治疗层次不同，AECOPD分为三度。(1)轻度：仅使用短效支气管扩张剂治疗；(2)中度：需要短效支气管扩张剂联合抗菌药物，部分患者需加用口服糖皮质激素治疗；(3)重度：需要住院或急诊就诊，可能合并急性呼吸衰竭。根据其严重程度与可能的合并症决定门诊治疗或住院治疗[2]。 1 AECOPD的诱因 慢阻肺本身具有明显的异质性，其急性加重的诱因也复杂多样。50%～70%是由感染引起，包括呼吸道细菌、病毒、非典型病原体等感染，其他引起慢阻肺症状加重的因素包括吸烟、环境污染、吸入过敏原、外科手术、应用镇静药物、维持治疗中断，以及气胸、胸腔积液、肺栓塞、充血性心力衰竭、心律失常等肺内外合并症或并发症[5]。 1.1 AECOPD与病毒感染 流行病学调查表明，上呼吸道病毒感染是AECOPD最早、最常见的诱发因素，约占50%左右，常见病毒为鼻病毒/肠病毒、流感病毒和呼吸道合胞病毒等，人偏肺病毒和博卡病毒较少见[6,7,8,9]。一项纳入19项研究总共1 728例AECOPD患者的系统综述显示鼻/肠病毒(16.39%)、呼吸道合胞病毒(9.90%)和流感病毒(7.83%)是最常见的病毒[10]。国内有研究报道流感病毒在AECOPD患者分离率较高，可能与流感疫苗接种率低有关[11,12,13]。2017年慢性阻塞性肺疾病全球创议(global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD)报告指出病毒感染是AECOPD的主要触发因素[14]，而且比细菌感染诱发的AECOPD更严重，持续时间长，且易反复发作。约25%的AECOPD住院患者存在病毒和细菌混合感染，其病情重，住院时间长[13,15,16]。 1.2 AECOPD与细菌感染 1.2.1 国内外AECOPD患者下呼吸道分离菌差异较大 细菌感染是AECOPD常见诱因。新菌株感染引起气道炎症加剧，气流阻塞进一步加重[17]。约40%～60% AECOPD患者痰液中可以分离出细菌。国外最常见的病原体是流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和肺炎链球菌，其次为铜绿假单胞菌、肠杆菌科细菌、金黄色葡萄球菌和副流感嗜血杆菌等[17,18,19,20]。我国多中心病原学调查报告不多，尤其是门诊治疗的轻度患者病原学资料更少。一项多中心研究显示AECOPD下呼吸道分离菌78.8%为革兰阴性菌，最常见的是铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌，其次为流感嗜血杆菌；约15%为革兰阳性菌，主要是肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌[21]。一项纳入318例AECOPD患者的多中心研究显示，病原学检测阳性者共109例(34.28%)，常见的病原菌有肺炎克雷伯菌(16.94%)、铜绿假单胞菌(16.94%)、鲍曼不动杆菌(11.29%)、肺炎链球菌(8.87%)和金黄色葡萄球菌(7.26%)[22]。这些研究与中国台湾地区报道的多中心研究结果类似[23]，但与国外分离菌种类差异较大。国内许多单中心研究未能分离出流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌等社区获得性病原菌。这些苛养菌在普通培养基上难以生长，加之送检不及时造成分离率低，影响了流行病学的真实性。 1.2.2 不同严重程度AECOPD患者呼吸道分离菌存在差异 无预后不良危险因素的患者以流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌为主，而具备下列任一预后不良危险因素的中重度患者以肠杆菌科细菌及产β-内酰胺酶细菌为主[17,20,24,25]。预后不良危险因素包括：年龄≥65岁；第1秒用力呼气容积占预测值百分比(percentage of forced expiratory volume in one second in predicted value，FEV1%pred)≤50%；每年急性加重次数≥2次；合并心脏疾病；需持续氧疗等[26]。而应用机械通气，尤其是有创通气患者非发酵菌、肠杆菌科细菌、金黄色葡萄球菌、嗜麦芽窄食单胞菌等多重耐药菌增多[27,28]。病原学分布还与急性加重频度有关，流感嗜血杆菌多与单次加重有关，频繁加重患者肠杆菌科细菌及铜绿假单胞菌增多[29]。 1.2.3 季节、病毒感染对细菌感染的影响 一项在7个亚洲地区进行的研究显示，慢性支气管炎急性加重患者病原学分布呈季节性变化。细菌分离率在第一季度最高，达34.04%，第二季度为28.87%，第四季度为22.07%，而在第三季度为15.02%。在第一和第四季度肺炎链球菌分离率较高，分别为46.88%和28.13%。第三季度病原菌分离率最低，肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌分离率均在15%左右[30]。 AECOPD细菌和病毒混合感染发生率约为25%，病毒感染与细菌感染相互影响[31]。鼻病毒感染15 d后，细菌负荷显著增加，流感嗜血杆菌增加尤为明显，可以持续到鼻病毒感染42 d后[15]。 1.2.4 常见耐药菌与影响因素 我国重症AECOPD多重耐药菌分离率不断升高。既往抗菌药物治疗、气管内插管、长期吸入或全身性皮质类固醇使用以及严重肺功能损害是多重耐药菌感染的独立危险因素[32]。非发酵革兰阴性杆菌和革兰阴性肠杆菌是AECOPD最常见的多重耐药菌。 铜绿假单胞菌是临床最常见的非发酵革兰阴性杆菌，具有易定植和多耐药的特点。2018年中国细菌耐药监测网(China surveillance network for bacterial resistance，CHINET)数据显示：23 431株铜绿假单胞菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别为30.7%和25.8%，对哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、庆大霉素、环丙沙星、头孢吡肟、头孢他啶的耐药率<20%，对多黏菌素B和阿米卡星的耐药率分别为1.2%和6.2%；从呼吸道分离出的15 611株铜绿假单胞菌对亚胺培南的耐药率高达33.9%；从AECOPD患者中分离出的铜绿假单胞菌对亚胺培南的耐药率为29.5%[21]。 鲍曼不动杆菌耐药情况比铜绿假单胞菌更为严重。2018年CHINET数据显示：23 573株不动杆菌(鲍曼不动杆菌占92.5%)对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别为73.2%和73.9%，对阿米卡星、头孢哌酮/舒巴坦、米诺环素的耐药率分别是54.4%、49.7%、38.8%，对哌拉西林/他唑巴坦、氨苄西林/舒巴坦、环丙沙星、头孢吡肟、头孢他啶、庆大霉素的耐药率均在60%以上；从呼吸道标本中分离出的16 543株鲍曼不动杆菌对亚胺培南的耐药率则高达78.8%。北京一项多中心研究显示鲍曼不动杆菌对替加环素的敏感度为64.2%，对亚胺培南、哌拉西林/他唑巴坦、头孢吡肟、阿米卡星、环丙沙星、左氧氟沙星的耐药率分别为50%、50%、57.1%、35.7%、50%、35.7%，其次对氨苄西林、阿莫西林/克拉维酸、第一代和第二代头孢菌素的耐药率均高于90%[22]。 肠杆菌科细菌最重要的耐药机制是产生超广谱β-内酰胺酶(extended spectrum beta-lactamases，ESBLs)，以大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌最为常见。2018年CHINET数据显示大肠埃希菌对碳青霉烯类抗菌药物仍高度敏感，耐药率在2.0%左右；对替加环素和多黏菌素B耐药率最低，分别为0.2%和0.6%；对头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、阿米卡星的耐药率在10%以下；对头孢噻肟、环丙沙星、庆大霉素、哌拉西林、氨苄西林、氨苄西林/舒巴坦的耐药率均接近或高于50%。近年来，碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌的分离率明显升高，对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别由3.0%和2.9%(2005年)上升到了25.0%和26.3%(2018年)，上升幅度高达9倍，而18 834株呼吸道来源的肺炎克雷伯菌对亚胺培南的耐药率则为25.8%，值得关注。其次，38 635株克雷伯菌属对多黏菌素B和替加环素的耐药率分别为0.9%和3.4%，对哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、环丙沙星、头孢吡肟、头孢西丁、头孢他啶、庆大霉素的耐药率在20%～40%，对氨苄西林、哌拉西林、氨苄西林/舒巴坦、头孢噻肟的耐药率在50%以上。此外，9 225株对亚胺培南耐药的肺炎克雷伯菌除对多黏菌素B和替加环素敏感外，对多数临床常用抗菌药物高度耐药。 2018年CHINET数据显示7 538株流感嗜血杆菌中，成人分离株2 354株。成人流感嗜血杆菌对氨苄西林的耐药率为50.5%，除磺胺甲恶唑(sulfamethoxazole，SMZ)-甲氧苄啶(trimethoprim，TMP)外，流感嗜血杆菌对美罗培南、左氧氟沙星、头孢菌素、阿莫西林/克拉维酸、阿奇霉素的敏感度均近70%或以上。从AECOPD患者中分离的流感嗜血杆菌对β-内酰胺类、头孢菌素类、氟喹诺酮类抗菌药物高度敏感，敏感度>95%[21]。 从AECOPD呼吸道分离出的肺炎链球菌对大环内酯类和青霉素的耐药率分别为80%和28.6%，而对头孢曲松、左氧氟沙星和莫西沙星的敏感度较高，分别为85.7%、97.6%和100.0%[21]。 1.3 AECOPD与非典型病原体感染 非典型病原体包括肺炎衣原体、肺炎支原体和军团菌。荷兰一项研究共纳入102例慢阻肺患者，在稳定期和急性加重期痰液DNA检测中均未发现肺炎支原体、衣原体感染证据，而在2组中各有1例军团菌DNA检测呈阳性[33]。希腊一项研究纳入92例AECOPD住院患者，发现4例衣原体和2例支原体血清学检测阳性[34]。一项前瞻性研究显示9% AECOPD住院患者有急性肺炎支原体感染血清学依据[35]。韩国一项研究同时检测AECOPD患者血清非典型病原体抗体与痰标本DNA，发现肺炎支原体阳性19例(5.6%)，肺炎衣原体阳性1例，军团菌阳性7例，但痰液非典型病原体DNA PCR检测均呈阴性[36]。也有研究报道稳定期慢阻肺患者肺炎支原体血清学阳性率高达16.9%，肺炎衣原体血清学阳性率为3.4%[37]。日本一项研究对60岁以下慢阻肺患者的大规模血清抗体和血清PCR联合检测发现，肺炎衣原体和肺炎支原体阳性率分别高达26.1%和20.4%[38]。由于研究结果存在较大差异，非典型病原体在AECOPD的致病作用尚难确定。 1.4 AECOPD与真菌感染 反复住院AECOPD患者下呼吸道可检出曲霉和念珠菌，但临床中需根据临床症状、影像学及疾病严重程度综合判断区分定植与致病。重度慢阻肺患者痰液中曲霉分离率为2.7%～16.6%[29,39]，但仅20%痰曲霉培养阳性者可诊断为侵袭性肺曲霉病。而入住ICU的重度慢阻肺患者合格痰标本曲霉培养阳性意义较大，约2/3患者最终判定为侵袭性肺曲霉病[40]。因此，对于入住ICU的重度慢阻肺患者，合格痰标本曲霉阳性需高度重视[41,42,43]。在接受抗菌药物治疗或机械通气患者呼吸道中念珠菌检出率高，但尸检确诊的念珠菌肺炎却很罕见[44]。因此，除非血培养念珠菌阳性，反复痰培养阳性，且伴有肺炎表现，AECOPD侵袭性念珠菌感染的诊断与用药应非常谨慎。 2 AECOPD病原学检测及其意义 2.1 细菌涂片及培养 门诊患者痰培养可行性差，不推荐常规进行。脓性或黏液脓性痰的住院患者则应在开始抗菌药物治疗前留取合格呼吸道标本进行涂片及细菌培养。呼吸道标本包括经口咳痰、气管内吸取分泌物(有创机械通气患者)、支气管肺泡灌洗液、防污染毛刷采样等。目前，广泛应用的留取呼吸道标本的方法仍为经口咳痰，难以避免口腔定植菌污染。因此，痰标本接种前应进行革兰染色镜检，判断标本是否合格，同时注意有无白细胞吞噬或伴行现象及细菌染色和形态。对疑似呼吸机相关性肺炎(ventilator-associated pneumonia，VAP)患者，与经人工气道吸引标本半定量培养相比，侵袭性标本定量培养并不能改善预后[49,50]。因此，AECOPD患者仅限于疑似合并特殊病原(如曲霉、病毒、耶氏肺孢子菌、结核分枝杆菌等)感染时，才有必要行支气管镜取样送检。 2.2 生物学标记物检测 2.2.1 细菌感染相关生物学标记物 降钙素原(procalcitonin，PCT)和C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)是重要的感染生物学标记物。PCT指导用药可减少抗菌药物的过度使用及由此带来的不良反应[51,52]。PCT明显升高的AECOPD患者往往伴随有较高的急性加重频率、住院风险及病死率[53]；CRP明显升高也可以作为AECOPD病情变化和预后评估指标，但其对AECOPD感染的预测价值不如PCT[54]；血清IL-6、IL-8对预测细菌感染引起AECOPD也有参考意义[55]。 2.2.2 真菌感染相关生物学标记物 半乳甘露聚糖(galactomannan，GM)为曲霉细胞壁成分。GM试验可以用于AECOPD合并曲霉感染的判定及治疗后疗效监测[56]。在AECOPD合并曲霉感染的患者中，因患者免疫功能相对正常，气道曲霉负荷较高，因此支气管肺泡灌洗液GM试验较血GM试验的意义更大。以0.5 μg/L为临界值检测血GM，以单次阳性作为诊断标准的敏感度为57.9%，特异度为87.3%；而若以连续2次检测中1次阳性作为诊断标准则敏感度可提高至70.6%[57]。以0.8 μg/L为临界值检测支气管肺泡灌洗液GM，其诊断敏感度可达88.9%，特异度可达100%；此外，支气管肺泡灌洗液GM较下呼吸道标本曲霉培养阳性提前约3 d，有助于早期侵袭性曲霉病的诊断[58]。血清烟曲霉特异性IgG测定被认为是诊断慢性肺曲霉病最敏感的方法[59]。有研究显示以27.3 mgA/L为折点，其敏感度和特异度分别为95.6%和100%[60]；但其对AECOPD合并侵袭性肺曲霉感染的诊断价值仍有待进一步研究。 2.2.3 非典型病原体感染相关生物学指标 酶联免疫吸附试验法测定患者稳定期与恢复期血清特异性抗体滴度，若有4倍或4倍以上增高，对支原体和衣原体感染有回顾性诊断意义[61,62]。嗜肺军团菌亦可能是AECOPD感染菌，属于难以培养的'苛养菌'之一。体外快速免疫层析法测定尿液军团菌抗原诊断军团菌肺炎的敏感度为50%～80%，特异度在90%以上[63,64,65]。血清学检测的滞后性影响了其临床应用，非典型病原体是否为AECOPD的诱因，以及是否可以作为抗菌药物选择依据有待进一步研究。 2.2.4 微生物基因检测法 近年来，临床上采用定量PCR、多重实时PCR及定向16s rRNA基因定量PCR，甚至纳米技术基因检测等方法使病原体检出率明显提高。其中定量PCR的敏感度和特异度较高，已成为呼吸道病毒感染的首选诊断方法[66,67]，而多重实时PCR检测与16s rRNA基因定量PCR检测技术使常规方法难以检出的病原体快速检测成为可能。用多重实时PCR技术检测AECOPD患者鼻咽拭子，细菌与病毒分离率可达63.5%～66.6%，最常见的病原体为流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、鼻病毒和流感病毒[68]。但痰液标本可检出细菌复杂，必须综合评价其临床意义。目前仅限于非常见微生物检测，如特殊病毒、非典型病原体、耶氏肺孢子菌等。 2.3 影像学检查 AECOPD患者胸部影像学检查的主要目的是除外引起慢阻肺患者咳嗽、咳痰、气短加重的其他原因，特别是气胸、肺炎、胸腔积液，部分患者甚至需要行肺动脉CT除外肺栓塞。这些共患病抗感染治疗方案与AECOPD差异很大。其次，高分辨率CT对了解慢阻肺严重程度，以及是否合并支气管扩张、肺结核空洞、慢性肺曲霉病和弥漫性泛细支气管炎等非常重要。因此，建议住院AECOPD患者常规行胸部影像学检查，必要时行高分辨率CT检查。 3 AECOPD抗感染治疗 AECOPD的治疗目标是减轻患者临床症状，预防急性加重，延缓肺功能降低，改善生活质量等[2,3]。而改善肺泡通气量是中心环节，控制感染是主要措施。 3.1 AECOPD抗病毒治疗 近年来抗病毒药物治疗尚未取得显著进展，除流感病毒外，临床上不主张经验性抗病毒治疗[69]。曾试用于鼻病毒属感染的药物，包括针对靶向细胞敏感性、病毒附着、受体阻断、病毒外膜、病毒RNA复制和病毒蛋白合成等环节，但至今均未证实有效，而且有明显的不良反应。因此，不推荐使用。 对疑似流感病毒诱发的AECOPD患者，尤其是出现典型流感症状，如发热伴全身乏力、肌肉酸痛，以及咳喘加重但无脓性痰，且处于流感暴发时期的高危患者，可在发热48 h内给予以神经氨酸酶抑制剂为主的抗流感病毒药物治疗[69,70,71]。 3.1.1 神经氨酸酶抑制剂 奥司他韦是口服神经氨酸酶抑制剂，给药后在胃肠道迅速吸收，生物利用度较高。在发病48 h内使用，可降低病死率50%[72]。每次75 mg，2次/d，疗程5 d，重症病例剂量可加倍，疗程可延长，不良反应无明显差异。帕拉米韦对于季节性流感有效，静脉使用帕拉米韦300 mg或600 mg的疗效均不劣于口服奥司他韦，目前临床应用数据有限，应严密观察不良反应。 3.1.2 M2受体抑制剂 M2离子通道阻滞剂包括金刚烷胺和金刚乙胺2种。美国疾病控制与预防中心指出，甲型流感病毒中>99%的H3N2、季节性H1N2、新甲型H1N1流感病毒对金刚烷胺和金刚乙胺耐药，不建议使用[73]。 3.2 AECOPD抗细菌治疗 3.2.1 抗菌药物的应用指征 1987年，Anthonisen等[76]根据患者是否出现呼吸困难加重、痰量增加、脓痰等症状将AECOPD分为3组，咳脓痰同时合并呼吸困难加重、痰量增加其中1项或2项(Anthonisen Ⅰ型或Ⅱ型)患者应用抗菌药物受益明显，无脓痰者抗菌药物对治疗效果无显著影响。其后的荟萃分析支持应用抗菌药物治疗[77]。有报道抗菌药物降低AECOPD患者短期死亡风险达77%，降低治疗失败风险53%[78]。荟萃分析也显示相似的结论[79]。氧氟沙星治疗降低AECOPD机械通气患者院内感染率与病死率，同时缩短住院时间与机械通气时间[80]。一项包括8万多例AECOPD患者的研究显示，住院初始2 d内应用抗菌药不但降低气管插管率，还能减少未来急性加重频次[81]。对轻中度AECOPD患者随机对照试验研究显示，阿莫西林/克拉维酸组有效率(74.1%)明显高于安慰剂组(59.9%)，并且前者急性加重间隔时间延长[82]。2018年一项系统评价表明对于轻中度AECOPD门诊患者，抗菌药物治疗显著降低7～30 d内再治疗率，但对病死率没有影响[83]。 因此，结合2019年GOLD报告[3]、2011年欧洲下呼吸道感染管理指南[69]，建议：(1)AECOPD患者出现脓痰(呼吸困难加重、痰量增加和痰液变脓3个症状同时出现，或仅出现包括脓痰在内的任何2个症状)需抗菌药物治疗；(2)严重AECOPD需要机械通气支持患者给予抗菌药物治疗；(3)无脓痰者加强支气管扩张剂雾化吸入治疗，暂不给予抗菌药物，但应密切观察病情变化，一旦出现肺部湿啰音、痰量增多、喘息加重等感染迹象应酌情加用抗菌药物。 3.2.2 初始抗菌药物经验治疗 3.2.2.1 预后不良危险分层与铜绿假单胞菌感染风险评估 2017年ERS/ATS AECOPD管理指南[84]和2019年GOLD报告[3]均推荐根据当地医疗机构细菌耐药情况以及耐药危险因素选择抗菌药物。同时还需要兼顾患者既往急性加重频率、基础疾病、器官功能状态、住院治疗、合并症、药物的药代动力学/药效学特性、既往检出痰菌、既往用药及药物过敏史等相关因素。 不同严重程度AECOPD患者下呼吸道分离菌有显著差异。根据是否有预后不良危险因素，可将慢阻肺患者分为单纯慢阻肺和复杂慢阻肺。单纯慢阻肺患者以流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌为主，复杂慢阻肺患者以肠杆菌科细菌及产β-内酰胺酶细菌为主。预后不良危险因素包括：年龄≥65岁；FEV1%pred≤50%；每年急性加重次数≥2次；合并心脏疾病；需持续氧疗。具备1项及以上预后不良危险因素者为复杂慢阻肺，否则为单纯慢阻肺[17,24,25,26]。 4%～15%慢阻肺患者痰液中可分离出铜绿假单胞菌；在下呼吸道铜绿假单胞菌培养阳性患者中，42.6%(20/47)发生急性加重[85]。对于频繁加重、需应用激素治疗的重度AECOPD住院患者，分离培养出铜绿假单胞菌的概率更高，如果不及早治疗预后更差[86]。2005、2011年《欧洲成人下呼吸道感染指南》建议对有铜绿假单胞菌感染危险因素的患者给予相应经验治疗[87,69]。另一方面，长期机械通气患者肺泡灌洗液铜绿假单胞菌定量培养可以大于104 cfu/ml，却常常并无肺炎表现[88]；住ICU患者痰液培养出铜绿假单胞菌，虽然预示着住ICU时间延长和病死率增加，但检出的铜绿假单胞菌并不一定需抗感染治疗[89]。 基于上述研究，推荐对于社区发病的AECOPD患者需评估铜绿假单胞菌感染危险因素并进行分层治疗；住院48 h以后，特别是机械通气、应用广谱抗菌药物或糖皮质激素治疗后下呼吸道检出的多重耐药菌则需慎重排除定植菌。铜绿假单胞菌感染危险因素包括：(1)近1年住院史；(2)经常(>4次/年)或近期(近3个月内)抗菌药物应用史；(3)极重度慢阻肺(FEV1%pred<30%)；(4)应用口服糖皮质激素(近2周服用泼尼松>10 mg/d)；(5)既往分离培养出铜绿假单胞菌[90,91,92,93]。如出现上述危险因素中任何1项，则考虑有铜绿假单胞菌感染可能。 3.2.2.2 根据危险分层和铜绿假单胞菌感染风险制定抗感染方案 单纯慢阻肺可选用大环内酯类(阿奇霉素、克拉霉素)，第一代或第二代头孢菌素(如头孢呋辛)等治疗；复杂慢阻肺无铜绿假单胞菌感染风险者可选用阿莫西林/克拉维酸，也可选用左氧氟沙星或莫西沙星口服或静脉治疗；有铜绿假单胞菌感染风险的患者如能口服则可选用环丙沙星或左氧氟沙星，需要静脉用药时可选择抗铜绿假单胞菌的β-内酰胺类或联合左氧氟沙星。见图1。  点击查看大图 图1 AECOPD危险因素分层与经验性抗菌药物使用 点击查看大图 注：AECOPD为慢性阻塞性肺疾病急性加重；FEV1%pred为第1秒用力呼气容积占预计值百分比 图1 AECOPD危险因素分层与经验性抗菌药物使用 3.2.3 抗菌药物的应用途径和疗程 给药途径(口服或静脉给药)取决于患者的进食能力和抗菌药物的药代动力学/药效学特性，首选口服治疗[3,84]。呼吸困难改善和脓痰减少提示治疗有效。轻中度AECOPD患者抗菌药物疗程为5～7 d，疗程延长并未发现临床获益[94]。重度AECOPD、合并支气管扩张症、机械通气患者铜绿假单胞菌和耐药菌感染风险明显增高，抗菌药物疗程可适当延长，明确铜绿假单胞菌感染疗程可延长至10～14 d。 3.2.4 抗感染疗效评估 呼吸困难改善和脓痰减少提示治疗有效。抗感染治疗既要关注短期疗效，又要将细菌负荷降低到低水平，以减少患者未来急性加重风险，延长缓解期。 初始经验治疗反应不佳的原因可能与以下因素有关：(1)糖皮质激素与支气管扩张剂使用不规范；(2)初始治疗未能覆盖感染病原微生物，如铜绿假单胞菌、耐药肺炎链球菌、其他非发酵菌和金黄色葡萄球菌[包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA)]；(3)曲霉感染；(4)并发院内感染。因此，应定期进行下呼吸道微生物检查，结合胸部影像学改变、痰液性状综合分析，调整治疗方案。 3.2.5 AECOPD继发医院获得性肺炎(hospital-acquired pneumonia，HAP)与VAP 3.2.5.1 抗感染指征 AECOPD患者住院48 h后新出现发热超过38.0 ℃、脓性气道分泌物或外周血白细胞计数>10×109/L或<4×109/L等感染表现，同时胸部X线或CT检查显示新出现渗出样病变，排除其他疾病后，可考虑诊断HAP，机械通气患者考虑VAP，应给予经验性抗感染治疗或目标治疗[95,96]。如无肺炎相关临床表现和影像学征象，气道分泌物分离菌很可能为定植或污染菌。《中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南(2018年版)》建议在临床工作中不采用呼吸机相关性气管-支气管炎这一诊断，也不主张对呼吸机相关性气管-支气管炎进行抗感染治疗[95]。当不能诊断HAP/VAP或CPIS评分<6分时，暂不支持针对呼吸道分离菌进行抗感染治疗。如果患者呼吸道脓痰减少后再次明显增多，呼吸困难再次加重，则要重视分离菌的致病性，并给予必要的联合抗菌药物治疗。 3.2.5.2 AECOPD继发多重耐药菌感染处理策略 AECOPD继发HAP/VAP的经验性抗感染治疗策略需依据所在医院的HAP/VAP病原谱及药敏结果制定。呼吸道存在MRSA定植，或居住在MRSA分离率较高的医疗单元，建议覆盖MRSA。对于具有多重耐药铜绿假单胞菌及其他多重耐药革兰阴性菌感染危险因素的患者，以及具有死亡高危因素患者，建议联合使用2种不同类抗菌药物。常见多重耐药菌的处理策略如下。 3.2.5.2.1 非发酵菌 对于多重耐药铜绿假单胞菌感染，联合用药治疗的效果优于单药治疗。选择具有抗铜绿假单胞菌活性的β-内酰胺类，联合氨基糖苷类或氟喹诺酮类药物。对于泛耐药铜绿假单胞菌感染，还可选择以多黏菌素为基础的联合治疗方案，如多黏菌素联合抗铜绿假单胞菌β-内酰胺类、环丙沙星或磷霉素。对于全耐药铜绿假单胞菌感染，甚至需要选择以多黏菌素为基础的三联治疗：多黏菌素＋抗铜绿假单胞菌β-内酰胺类＋环丙沙星、多黏菌素＋抗铜绿假单胞菌β-内酰胺类＋磷霉素(表1)。  点击查看表格 表1 AECOPD铜绿假单胞菌感染治疗药物 表1 AECOPD铜绿假单胞菌感染治疗药物
注：AECOPD为慢性阻塞性肺疾病急性加重；q8h为每8小时1次；q12h为每12小时1次；q6h为每6小时1次；qd为每日1次 对于多重耐药鲍曼不动杆菌感染，推荐根据药敏结果选择抗菌药物，且推荐联合用药、较大药物剂量使用、延长疗程、根据药代动力学/药效学理论指导合适的给药方案。联合治疗方案包括：舒巴坦及其合剂＋多黏菌素，或替加环素，或多西环素，或碳青霉烯类；多黏菌素＋碳青霉烯类；替加环素＋碳青霉烯类，或多黏菌素；舒巴坦及其合剂＋多西环素＋碳青霉烯类；舒巴坦及其合剂＋替加环素＋碳青霉烯类；亚胺培南/西司他丁＋利福平＋多黏菌素，或妥布霉素(表2)。  点击查看表格 表2 AECOPD鲍曼不动杆菌感染治疗药物 表2 AECOPD鲍曼不动杆菌感染治疗药物
注：AECOPD为慢性阻塞性肺疾病急性加重；q8h为每8小时1次；q6h为每6小时1次；q12h为每12小时1次 嗜麦芽窄食单胞菌对多种抗菌药物固有耐药，仅米诺环素、SMZ/TMP、左氧氟沙星等少量抗菌药物对其有较好的抗菌活性。联合用药方案均为基于SMZ/TMP，如SMZ/TMP＋替卡西林/克拉维酸，或头孢哌酮/舒巴坦，或氟喹诺酮类，或四环素类，或头孢他啶，或多黏菌素(表3)。  点击查看表格 表3 AECOPD嗜麦芽窄食单胞菌感染治疗药物 表3 AECOPD嗜麦芽窄食单胞菌感染治疗药物
注：AECOPD为慢性阻塞性肺疾病急性加重；SMZ为磺胺甲恶唑；TMP为甲氧苄啶；q4h为每4小时1次；q6h为每6小时1次；q8h为每8小时1次；q12h为每12小时1次 3.2.5.2.2 肠杆菌科细菌 肠杆菌科细菌包括埃希菌属、克雷伯菌属、变形杆菌属等。这些菌属耐药机制相仿，主要为产ESBLs、产头孢菌素酶及碳青霉烯酶，导致细菌对头孢菌素、碳青霉烯类耐药。同时，这些细菌还易出现多重耐药，常同时对喹诺酮类、氨基糖苷类等抗菌药物耐药。 头霉素对产ESBLs菌有一定抗菌作用，可用于轻、中度感染患者。产ESBLs的肠杆菌科细菌对3个β-内酰胺酶抑制剂复合制剂通常具有较高敏感度，可用于轻、中度产ESBLs肠杆菌科细菌感染。碳青霉烯类为最可靠的治疗药物。氨基糖苷类和氟喹诺酮类对产ESBLs肠杆菌科细菌耐药率较高，通常用于和其他药物联合治疗，不用于单药治疗。 产头孢菌素酶肠杆菌科细菌对第一代、第二代、第三代头孢菌素、头霉素以及氨曲南耐药，且不被克拉维酸等酶抑制剂抑制，甚至高产头孢菌素酶菌株如果同时合并细菌膜蛋白丢失或表达下降导致菌株同时对碳青霉烯类耐药，产头孢菌素酶菌株还可以同时产ESBLs。因此，产头孢菌素酶肠杆菌科细菌感染选择第四代头孢菌素，如头孢吡肟(2.0 g，每12小时1次或每8小时1次，静脉滴注)；碳青霉烯类用于对其敏感的产头孢菌素酶肠杆菌科细菌感染的治疗；氨基糖苷类和氟喹诺酮类可用于联合治疗。 产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌主要为肺炎克雷伯菌，这类肠杆菌科细菌对各类抗菌药物耐药率高，呈现广泛耐药现象，治疗困难，致病性强，致死率高。对其较为敏感的抗菌药物为多黏菌素和替加环素，但这2种药物单药治疗失败率高，通常需要相互联合或和其他抗菌药物联合治疗。常用的联合药物包括碳青霉烯类、氨基糖苷类、磷霉素，甚至需要多黏菌素＋替加环素＋碳青霉烯类三药联合治疗(表4)。  点击查看表格 表4 AECOPD肠杆菌科细菌抗感染治疗药物 表4 AECOPD肠杆菌科细菌抗感染治疗药物
注：AECOPD为慢性阻塞性肺疾病急性加重；q12h为每12小时1次；q8h为每8小时1次；q6h为每6小时1次；qd为每日1次 3.2.5.2.3 MRSA MRSA感染多采用单药治疗，目前联合治疗缺乏足够临床证据。治疗可选择的药物有万古霉素(或去甲万古霉素)、替考拉宁和利奈唑胺(表5)。在治疗MRSA肺炎时，万古霉素的谷浓度应该维持在15～20 mg/L。当临床菌株对万古霉素的最低抑菌浓度≥1.0 mg/L时，应根据临床治疗反应和微生物清除状况决定是否继续使用万古霉素。  点击查看表格 表5 AECOPD MRSA感染抗感染治疗药物 表5 AECOPD MRSA感染抗感染治疗药物
注：AECOPD为慢性阻塞性肺疾病急性加重；MRSA为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；VISA为万古霉素中度耐药金黄色葡萄球菌；hVISA为万古霉素异质性中介金黄色葡萄球菌；q8h为每8小时1次；q12h为每12小时1次；qd为每日1次 3.3 AECOPD抗真菌治疗 AECOPD患者痰液分离念珠菌基本为定植菌，不能作为应用抗真菌治疗的依据[97]。慢阻肺患者曲霉感染主要有2种情形：一是稳定期慢阻肺合并亚急性坏死性肺曲霉病，不属于本共识讨论范围；二是AECOPD继发侵袭性支气管-肺曲霉病。后者病死率高，需积极治疗。常用药物包括两性霉素B、伏立康唑、泊沙康唑及卡泊芬净。其中伏立康唑为美国感染疾病学会《肺曲霉病治疗指南》推荐首选药物，首剂6 mg/kg，每12小时1次，序贯4 mg/kg，每12小时1次，直至临床改善，序贯口服伏立康唑片200 mg，每12小时1次，或改口服伊曲康唑400～600 mg，直至临床和影像表现都稳定或消失。如选择两性霉素B，首剂0.02～0.1 mg/kg给药，逐日增加至0.7 mg·kg-1·d-1，成人最高剂量不超过1 mg·kg-1·d-1，直至临床改善，后序贯口服伏立康唑或伊曲康唑。一线治疗失败患者可选择泊沙康唑口服进行挽救性治疗，推荐剂量为200 mg，4次/d，病情稳定后改400 mg，2次/d；还可以选择卡泊芬净进行补救性治疗，首剂70 mg，序贯50 mg，1次/d。对于疗效较差的严重侵袭性肺部感染，可以考虑联合抗真菌治疗，通常选择伏立康唑和卡泊芬净联合或两性霉素和伊曲康唑联合治疗，但联合治疗是否优于单药治疗尚缺乏充分临床证据[98,99]。 4 慢阻肺合并其他感染性疾病 4.1 AECOPD与社区获得性肺炎(community-acquired pneumonia，CAP) CAP是慢阻肺最常见的合并症之一，在需要住院的CAP患者中约占30%，在因重症肺炎收住ICU的患者中甚至达到50%[100,101]。慢阻肺患者肺炎发病率是一般人群的2倍，而且与气流阻塞水平呈正相关[102]。慢阻肺患者发生CAP的危险因素包括目前吸烟、年龄超过55岁、具有既往加重史或肺炎史、体质量指数<25 kg/m2、呼吸困难分级较差、严重气流受限。另有证据发现血嗜酸粒细胞百分比<2%增加肺炎发生的风险[103]。 以往曾认为CAP是AECOPD的诱因之一[104]。临床研究发现慢阻肺合并CAP与感染诱发的AECOPD存在差异，后来CAP被列为慢阻肺的合并症，以区别于AECOPD。与AECOPD相比，合并CAP的慢阻肺患者既往常有肺炎病史；在住院初期，CAP患者CRP、PCT、肿瘤坏死因子α和IL-6水平更高。寒战、胸痛、脓痰、第1天CRP水平是CAP的独立临床预测因子。细菌学检查方面，流感嗜血杆菌在AECOPD多见，而肺炎链球菌在CAP更多见[105]。另一项研究也发现AECOPD患者气流阻塞与缺氧程度相对更重；而慢阻肺合并CAP患者发热、实验室异常(白细胞增多、CRP升高、低血清白蛋白)、肺部啰音等更常见；但2组在住院时间、ICU收治率或机械通气、院内病死率方面差异无统计学意义[106]。但来自美国退伍军人医疗数据库资料显示慢阻肺合并CAP的住院病死率和出院后30 d内病死率均明显高于单纯AECOPD患者[107]。另外，在收住ICU的危重慢阻肺患者中，肺炎是院内死亡的独立危险因素[108]。 慢阻肺作为CAP的基础疾病，初始经验性抗感染药物选择时，除了考虑肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肠杆菌科细菌之外，还要考虑到军团菌、金黄色葡萄球菌、厌氧菌、流感病毒等。此外，反复使用抗菌药物或糖皮质激素、病情严重(反复住院、入住ICU、气管插管等)亦是慢阻肺患者发生铜绿假单胞菌感染的危险因素。经验性抗菌药物选择可参考国内CAP诊治指南[109]。对于长期接受吸入激素治疗、反复发生肺炎的患者，可能需要停用吸入激素，以观察其是否为反复感染的原因。 4.2 AECOPD合并支气管扩张继发感染 随着CT检查在慢阻肺评估中的应用增多，慢阻肺合并支气管扩张逐渐引起关注[110]。一项系统回顾纳入5 329例慢阻肺患者，其中25.9%(19%～68%)患者胸部CT显示支气管扩张[111]。国内研究发现慢阻肺患者CT检查支气管扩张的发现率为34.7%～45.8%[112,113,114]，影像表现多为轻度或中度支气管扩张。 这种基于影像学标准诊断的支气管扩张，是否与临床诊断的支气管扩张症具有同样的意义有待深入研究。曾有研究发现胸部CT显示支气管扩张的慢阻肺患者气道炎症加重，血IL-6和IL-8水平更高[115]。研究报道，慢阻肺合并支气管扩张与AECOPD、病死率升高相关[115,116]。研究发现，与单纯慢阻肺相比，有支气管扩张的慢阻肺患者肺功能更差，体质量指数较低，既往肺结核比例较高，呼吸困难程度加重，急性加重频率增加，痰培养铜绿假单胞菌分离率提高[113]。合并支气管扩张是慢阻肺全因死亡率的独立危险因素[112]。 慢阻肺患者CT发现支气管扩张大致可分为2种情况。多为轻度支气管扩张，可能与气道炎症和反复感染有关，可认为是慢阻肺的一种影像学表型[117]。另一种情况则表现为支气管扩张症和慢阻肺的重叠，这种情况诊断有时比较困难。首先应明确慢阻肺诊断的可靠性，因为支气管扩张症本身可引起不可逆性气流阻塞，需加以鉴别。如果慢阻肺诊断可靠，则要进一步询问病史，长期咳脓痰或伴有咯血，既往特别是青年或幼年时曾有麻疹、肺炎、肺结核等病史，有助于支气管扩张症的诊断。 慢阻肺合并支气管扩张的治疗尚缺乏循证医学证据。对于稳定期患者，采用较长疗程的抗菌药物疗法(如大环内酯类)可能有助于减少急性加重频率。在有细菌定植或反复下呼吸道感染的患者，吸入激素可能应该避免。 支气管扩张继发感染可诱发急性加重，出现咳嗽、痰量增加或咳嗽性质改变、新鲜脓痰增加、喘息、气急、咯血及发热等全身症状，此时应参照支气管扩张症急性加重原则给予积极抗菌药物治疗[118]。支气管扩张症急性加重一般是由定植菌群引起，60%～80%的稳定期支气管扩张患者存在潜在致病菌定植，最常分离出的细菌为流感嗜血杆菌和铜绿假单胞菌。其他革兰阳性菌如肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌也可定植于患者的下呼吸道。建议急性加重期开始抗菌药物治疗前送痰培养，在等待结果时即开始经验性抗菌药物治疗[118]。经验治疗原则依照有无铜绿假单胞菌感染危险因素选择药物。急性加重期抗菌药物治疗疗程尚不确定，建议为14 d左右[118,119]。将来有必要开展相应研究，以明确较短疗程是否产生同样疗效，抑或较长疗程是否会带来更多的临床获益。 5 AECOPD吸入抗菌药物治疗 在抗感染治疗中，口服或静脉滴注抗菌药物最有效，但存在明显的缺点：(1)肺脏的血药浓度显著低于外周血浓度；(2)易产生耐药；(3)不良反应较明显。吸入抗菌药物的应用是近年抗感染治疗进展之一，其优点为肺部药物浓度高，对肝肾功能影响小且不良反应少。 目前吸入抗菌药物已经在支气管扩张症治疗中获得明确应用指征[119,120]。吸入抗菌药物在下呼吸道感染和VAP治疗中的应用也有报道，尤其吸入抗菌药物治疗多重耐药菌感染导致的VAP，其疗效已经得到肯定[121,122,123]。可用于下呼吸道感染的吸入抗菌药物包括庆大霉素、阿米卡星、头孢他啶、多黏菌素、两性霉素B等静脉注射剂[121]，而后者是目前唯一可用于吸入治疗的抗真菌药物。此外，有报道重症慢阻肺合并多重耐药铜绿假单胞菌感染患者应用妥布霉素溶液吸入治疗2周(300 mg，2次/d)，痰液中的炎性标志物显著降低，6个月急性加重的发生率减少42%[124]。但因随机对照试验研究资料有限，吸入抗菌药物对AECOPD的疗效和安全性有待进一步探讨。 委员会成员 共识编写组成员(按姓氏汉语拼音排序) 柏长青(解放军总医院第五医学中心) 蔡柏蔷(北京协和医院) 蔡志刚(河北医科大学第二医院) 曹 彬(中日友好医院) 曹 洁(天津医科大学总医院) 陈荣昌(深圳市人民医院 深圳呼吸疾病研究所) 崔恩海(湖州市中心医院) 费广鹤(安徽医科大学第一附属医院) 胡桂英(国际呼吸杂志编辑部) 黄奕江(海南省人民医院) 金发光(唐都医院) 赖国祥(解放军900医院) 李爱民(山西医科大学第一医院) 李 琦(首都医科大学附属北京胸科医院) 罗 红(中南大学湘雅二医院) 马千里(陆军军医大学新桥医院) 马晓春(中国医科大学附属第一医院) 秦志强(广西壮族自治区人民医院) 施 毅(东部战区总医院) 宋立强(西) 宋元林(复旦大学附属中山医院) 孙 兵(首都医科大学附属北京朝阳医院) 孙耕耘(安徽医科大学第一附属医院) 孙永昌(北京大学第三医院) 唐华平(青岛市市立医院) 唐小葵(重庆医科大学附属第一医院) 童朝晖(首都医科大学附属北京朝阳医院) 王 萍(首都医科大学附属北京朝阳医院) 文富强(四川大学华西医院) 解立新(解放军总医院) 徐思成(新疆医科大学第一附属医院) 许建英(山西大医院) 阎锡新(河北医科大学第二医院) 杨敬平(内蒙古医学院第三附属医院) 曾 勉(中山大学附属第一医院) 詹庆元(中日友好医院) 张 波(空军特色医疗中心) 张 雷(国际呼吸杂志编辑部) 赵洪文(中国医科大学附属第一医院) 郑则广(广州呼吸疾病研究所) 周 新(上海交通大学附属第一人民医院) 朱光发(首都医科大学附属北京安贞医院) 执笔者(按姓氏汉语拼音排序) 柏长青、蔡柏蔷、费广鹤、施毅、孙永昌、解立新、阎锡新 学术秘书 晁灵善(河北医科大学第二医院) 志 谢 志谢 感谢以下参与查阅文献、讨论的医学工作者：魏娇娜、宋贝贝、曲芳芳、鲁曦、王敏、王越、王卫华、王自栋(河北医科大学第二医院)，刘斌、蔡金玉、苑鑫、刘慧莹(解放军总医院)，李培(解放军900医院)，季爽(安徽医科大学第一附属医院)，黄琳娜(中日友好医院)，薛芳、段思琦、史凤颖(河北医科大学) 利益冲突 利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突 参考文献 [1] WangC, XuJ, YangL，et al.Prevalence and risk factors of chronic obstructive pulmonary disease in China (the China Pulmonary Health[CPH]study)：a national cross-sectional study[J]．Lancet，2018，391(10131)：1706-1717.DOI：10.1016/S0140-6736(18)30841-9. 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