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急性加重是慢性阻塞性肺疾病（COPD）病情进展过程中的一个重要特征，表现为患者临床症状加重（如呼吸困难、咳嗽、咳痰/脓性分泌物），超出日常变异，需要改变药物治疗。平均每位患者每年出现0.5-3.5次急性加重。急性加重导致患者生活质量下降，是造成患者经济负担加重及导致患者死亡的重要原因。 因此了解COPD急性加重（AECOPD）病原体的分布，合理选择抗菌药物是改善患者预后的行之有效的方法。 一、AECOPD的病原菌分布： 已有研究显示感染是导致慢阻肺患者出现急性加重最主要的原因，80%慢阻肺的急性加重是由感染引起，其中细菌感染占40%-50%，病毒感染占30%-40%，不典型病原体感染占5%-10%。 2014年GOLD、2013年我国的COPD指南及2014年我国的AECOPD专家共识均指出：流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌、铜绿假单胞菌、肠道阴性杆菌是导致COPD急性加重常见的病原菌，并且感染病原菌的种类与患者肺功能损害的严重程度密切相关，肺功能越差的患者，感染耐药肺炎链球菌、肠杆菌和铜绿假单胞菌的比例越高。 2014年GOLD指出：对于GOLD3级和4级的患者，铜绿假单胞菌是重要病原菌之一。我国也曾有研究显示：当FEV1≥50%时，流感嗜血杆菌和肺炎链球菌是AECOPD最常见的病原菌，而当FEV1<50%时，AECOPD则以肠杆菌和铜绿假单胞菌感染最常见。 2011年一项亚太7个国家地区参加的研究显示（图1）：在细菌感染导致的AECOPD患者中肺炎克雷伯杆菌（26.5%）最常见，其次为流感嗜血杆菌（17.4%）、铜绿假单胞菌（15.5%）、肺炎链球菌（7.9%）、鲍曼不动杆菌（5.4%）和卡塔莫拉菌（5.2%）。 而国内研究得出类似结论：在884例AECOPD住院患者中，37.4%痰液细菌培养阳性；以革兰氏阴性杆菌为主（占78.8%），其中铜绿假单胞菌和肺炎克雷白杆菌最常见，其次为流感嗜血杆菌；革兰氏阳性球菌占15%，以肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌为主。 同样国内还有报道证实（图2）：住院AECOPD患者下呼吸道检出菌中，革兰氏阴性杆菌占65.69%（肺炎克雷白菌占17.76%，铜绿假单胞菌占15.68%，大肠埃希菌占11.76%）；革兰氏阳性球菌28.43%（肺炎链球菌占11.76%，金黄色葡萄球菌占5.88%）。 因此，对于AECOPD病原菌的分析，要关注患者的肺功能损伤程度、疾病严重程度、近期是否住院治疗等多种因素。 目前已有的研究并不认为真菌感染是AECOPD的常见病原菌，如在痰中分离出真菌，应慎重诊断，必要时重复痰、血培养以及支气管镜检查等。病毒感染以鼻病毒、流感病毒、单纯疱疹病毒、冠状病毒和呼吸道合胞病毒等为常见。 曾有研究显示病毒导致的AECOPD患者中，呼吸道合胞病毒占40.5%，流感病毒占11%，鼻病毒占8%，人类副流感病毒占7.5%。并且其中有14%的患者为病毒混合细菌感染。 而非典型病原体导致的AECOPD中以衣原体感染最为常见。曾有国外研究显示AECOPD患者中有9%存在肺炎衣原体的感染，并有国内文献证实：在不典型病原体导致的急性加重中有60.9%为肺炎衣原体所致。 二、AECOPD抗菌药物的使用 抗菌药物的使用是控制慢阻肺急性加重的主要措施之一。一项系统回顾显示：对于有指征的AECOPD患者使用抗菌药物，77%的患者近期死亡率减少，53%的患者治疗失败率降低和44%的患者产生脓性痰液的症状改善。 目前国内及国外的指南对于AECOPD患者抗菌药物使用指征、疗程、途径等问题意见一致。 抗菌药物使用指征包括： （1）同时具有呼吸困难加重、痰量增加和脓性痰3个症状； （2）具有上述症状中的2项，但其中之一必须是脓性痰； （3）需要有创或无创机械通气治疗。推荐抗菌药物疗程5-10天。抗菌药物的给 药途径则取决于患者的进食能力和药物的药代动力学特点，能口服的患者尽量采用口服给药方式，病情严重或口服禁忌的患者静脉给药。并且对于静脉给药的患者推荐序贯治疗，病情稳定时改为口服给药。 各指南对于推荐的抗菌药物种类略有差异（表1）。2014年GOLD建议AECOPD初始经验性抗菌治疗核心原则为基于流行病学调查的分层治疗，即轻中度患者使用阿莫西林（加或不加克拉维酸），大环内脂类或四环素类抗菌药物；对于频繁急性加重、严重气流受限、和/或需要使用机械通气的急性加重患者，抗菌药物建议覆盖铜绿假单胞菌和其它耐药菌。 而我国2013年慢阻肺诊治指南更加细化：推荐对于没有铜绿假单胞菌感染危险因素并且病情较轻的患者，可使用青霉素阿莫西林单药或联合克拉维酸、大环内脂类、氟喹诺酮类药物，第一代头孢菌素、第二代头孢菌素等药物； 对于病情较重的患者推荐使用β-内酰胺类/酶抑制剂、氟喹诺酮类、第二代头孢菌素和第三代头孢菌素等药物；对于有铜绿假单胞菌感染危险因素的患者推荐使用环丙沙星、具有抗铜绿假单胞菌活性的β-内酰胺类单药或联合酶抑制剂，同时可加用氨基糖苷类药物。 2014年我国新推出的AECOPD诊治专家共识则参考了2011年欧洲呼吸病协会及欧洲临床微生物和感染病学会关于成人下呼吸道感染治疗指南，两个指南均推荐： 对于没有铜绿假单胞菌感染危险因素的慢阻肺急性加重患者可以应用阿莫西林/克拉维酸钾、左氧氟沙星、莫西沙星治疗； 对于有铜绿假单胞菌感染危险因素的慢阻肺急性加重患者建议能口服者使用环丙沙星或左氧氟沙星，需要静脉用药者可选择环丙沙星或/和具有抗铜绿假单胞菌活性的β-内酰胺类抗生素联合氨基糖苷类抗生素，但是其中对于铜绿假单胞菌感染AECOPD患者左氧氟沙星推荐高剂量给药，750mg/d或500mg/次，2次/天。 应该指出上述指南或共识的推荐与我国实际临床情况存在差异。 首先，阿莫西林治疗AECOPD临床应用不多，效果也多不理想。 其次，我国大环内酯类抗菌药物对于肺炎链球菌（高达11.2%-26.2%）及不典型病原体（高达69%）耐药率高，不建议单独用于AECOPD患者。 第三，四环素类抗菌药物由于其毒副作用已经基本退出临床。最后国外指南中氟喹诺酮药物推荐剂量明显高于我国常用剂量。 因此，我国AECOPD诊治专家组将GOLD与我国国情结合推荐： 门诊患者可以选择口服左氧氟沙星500mg/d或莫西沙星400mg/d，一代或二代头孢菌素静脉点滴； 普通住院患者推荐加酶抑制剂的半合成青霉素或二代三代头孢菌素静点，也可以使用莫西沙星400mg/d静点； 入住ICU机械通气患者推荐加酶抑制剂的半合成青霉素或二代三代头孢菌素静点，必要时联合氨基糖甙类或呼吸喹诺酮类抗菌药物； 终末期COPD患者气道感染严重者需考虑铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌及嗜麦芽黄窄食单胞菌感染可能。 针对铜绿假单胞菌可选择前4类联合5、6类之一（表2）： （1）青霉素类：哌拉西林、美洛西林、阿洛西林钠； （2）头孢菌素类：头孢他啶、头孢哌酮、头孢吡肟； （3）酶抑制剂：头孢哌酮-舒巴坦、哌拉西林-三唑巴坦、替卡西林-克拉维酸； （4）碳青霉烯类：亚胺培南、美罗培南、帕尼培南； （5）氟喹诺酮类：环丙沙星、左氧氟沙星； （6）氨基糖甙类：阿米卡星、依替米星。 针对嗜麦芽黄窄食单胞菌可以选择： （1）SMZ-TPM； （2）β-内酰胺类/酶抑制剂（头孢哌酮-舒巴坦、替卡西林-克拉维酸）； （3）氟喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星）； （4）四环素类（米诺环素、多西环素）； （5）甘氨酰环素类（替加环素）； （6）粘菌素类（多粘菌素E、多粘菌素B）。 对于鲍曼不动杆菌感染推荐： （1）碳青霉烯类敏感时首选亚胺培南/西司他丁或美洛培南，备选舒巴坦； （2）碳青霉烯耐药时首选多粘菌素E或替加环素，联合舒巴坦。 三、 左氧氟沙星在AECOPD中的使用 左氧氟沙星是喹诺酮类抗菌药物，通过阻断DNA复制而产生快速杀菌作用。研究表明左氧氟沙星对导致COPD急性加重的大多数革兰阳性及阴性细菌及非典型病原体保持良好的抗菌活性（图3）。 近期有文献报道：在AECOPD患者中，左氧氟沙星对于流感嗜血杆菌的敏感性为94.2%，对于肺炎链球菌敏感性为94%，对于卡他莫拉菌敏感性为91.7%，对于肺炎克雷伯菌敏感性为92%； 而对于上述4中病原菌，头孢菌素的敏感性分别为：87.2%、55%、80.4%、6.76%；大环内酯类抗生素分别为81%、79.7%、77%、82.2%；头孢吡肟分别为75.6%、79%、80%、72.5%；左氧氟沙星优于其它抗生素。 还有一项亚太地区多中心研究显示：对于AECOPD患者中分离的鲍曼不动杆菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯杆菌、卡塔莫拉菌、流感嗜血杆菌和铜绿假单胞菌左氧氟沙星耐药率低，分别为：9.1%、0%、3.3%、0%、3.1%和14.3%。 基于上述良好的抗菌活性，左氧氟沙星一直是国内及国外各项指南、共识所推荐的治疗AECOPD患者的一线药物，并且也在我国AECOPD患者中广泛应用。 左氧氟沙星治疗AECOPD有效并且安全性良好。曾有一项韩国进行的多中心随机对照研究，研究收录了9家医院住院的AECOPD患者141人，随机分为左氧氟沙星（250mg bid）组或头孢呋辛（轻中度AECOPD 250mg bid，重度AECOPD 500mg bid）组，两组临床有效率分别为91.38% 和90.63%，细菌清除率分别为85.71%和68.75%，并且两组各有3例患者出现轻度副反应，上述各项指标均无统计学差异。 因此认为左氧氟沙星治疗AECOPD患者非劣于头孢呋辛，并且安全性良好。国内也有研究证实：左氧氟沙星500mg/天治疗AECOPD总治愈率73%、有效率97%，针对各常见AECOPD致病菌的细菌清除率为83%-100%，仅1/60例发生轻度胃肠道反应，1/60例出现轻度头晕，安全性良好。 尽管2014年我国新推出的AECOPD诊治专家共识和2011年欧洲呼吸病协会及欧洲临床微生物和感染病学会关于成人下呼吸道感染治疗指南均考虑：对于铜绿假单胞菌感染AECOPD患者，推荐高剂量（750mg/d或500mg/次，2次/天）使用左氧氟沙星，但是相关的临床研究尚不多。 国外曾有研究显示：对于没有合并症的慢性支气管炎急性加重患者，随机使用左氧氟沙星750mg qd共3天或阿奇霉素5天，临床有效率分别为93%和90.1%；微生物清除率分别为93.8%和82.8%。 对于有合并症的慢性支气管炎急性加重患者，随机使用左氧氟沙星750mg qd共5天或阿莫西林/克拉维酸（875mg/125mg,bid）10天，临床有效率分别为79.2%和81.7%；微生物清除率分别为81.4%和79.8%。 国内小样本研究显示：左氧氟沙星（国产）600mg/天，对比阿奇霉素、莫西沙星、头孢呋辛治疗AECOPD临床有效性、细菌清除率和毒副反应相当。关于左氧氟沙星高剂量使用尚有待于大样本研究证实。 综上所述，对于细菌感染导致的AECOPD应根据患者的临床特征和我国以及本地区耐药情况，选择合适的抗菌药物进行经验性治疗，并尽可能明确病原菌，合理调整用药，改善患者预后。 |
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