【原】专家论坛｜王晓静：原发性胆汁性胆管炎的熊去氧胆酸生化应答预测及中西医结合治疗

原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种慢性肝内胆汁淤积性疾病，多见于女性，常见临床表现为乏力和皮肤瘙痒；其病理特点为进行性、非化脓性、破坏性肝内小胆管炎；血清抗线粒体抗体(AMA)阳性，尤其是AMA-M2阳性对本病诊断有很高的的敏感度和特异度［1］。熊去氧胆酸（UDCA）的应用大大提高了PBC的治疗效果，因此被多个国际诊治指南或共识推荐为首选一线药物［2-4］。

尽管UDCA治疗后PBC患者的预后得到改善，但仍有部分患者疗效欠佳，无应答患者10年内发生并发症的风险高达37.4%，且并发症发生后的长期结局普遍较差［5］。因此，了解影响UDCA生化应答因素，探讨应用UDCA的基础上联合中医药治疗对PBC患者的预后影响，有助于治疗策略的选择。

1  影响UDCA生化应答的因素

1.1  人口学特征

性别和年龄是影响UDCA生化应答的因素，来自英国［6］、瑞典［7］、中国［8］的研究显示，男性PBC患者在治疗开始时年龄较大，具有较高水平的TBil和较低的血小板计数，男性UDCA的反应明显低于女性，生存率与女性患者相比明显下降；老年患者的应答率高于青年患者，成年早期确诊的患者死亡风险明显增加。近期的一项全球多中心研究［9］，收集了来自欧洲和北美17个中心4355例成年人患者，根据GLOBE评分，开始治疗时年龄＞45岁的患者对UDCA治疗产生生化应答的概率增加；年龄＞65岁的患者对UDCA的应答率最高；肝移植或死亡的风险随着年龄的增长而显著降低，＜35岁患者的危险比为14.59，而65岁以上患者的危险比为1.39。

1.2  生化和相关抗体

ALP、TBil被认为是评估UDCA应答最重要的参数，被用于多个预测模型或评分系统，其他如GGT、AST、ALT、Alb以及血小板水平对预测UDCA应答也有帮助。另外一些研究发现中性粒细胞/淋巴细胞比值［10］、无创纤维化评分APRI［11］等可影响预测。近期一项Gp210抗体阳性率与PBC预后关系的Meta分析［12］显示，Gp210抗体阳性率与PBC的不良预后及多种进展呈正相关，尤其是肝衰竭，Gp210抗体阳性组的病死率也较高。PBC患者中抗着丝点抗体阳性率为20%～30%，且患者预后相对较好，但其发展为门静脉高压的可能性较高［13］。UDCA应答较好的患者常伴随IgM的下降，提示治疗后IgM仍持续升高可能为PBC不良预后的标志［14］。

1.3  组织学表现

由于目前不再推荐将肝活检用于诊断目的，治疗前进行肝活检的PBC患者越来越少，但近期的研究［15］显示，组织学分期尤其是纤维化(3/4期)是一个独立的PBC生存预测指标，尽管有生化治疗反应，组织学晚期纤维化患者的生存期更差。另外，淋巴细胞界面性肝炎的程度被确定为肝硬化发展或重大事件的独立预测因素，胆管缺失的存在可预测组织学阶段的进展以及对UDCA的生化反应［2］。

1.4  合并疾病

对于反应不佳的患者，应考虑合并其他肝病(包括非酒精性脂肪性肝炎，病毒性肝炎、酒精性肝炎，自身免疫性肝炎等)的影响。一项研究［16］发现合并糖尿病增加了PBC相关肝硬化的风险，可能与不良预后相关。而另外的研究发现伴发干燥综合征［17］和HBV感染［8］不会对UDCA治疗的PBC患者的应答和临床结果产生不利影响。

1.5  药物剂量及合并用药

一项比较三种不同剂量UDCA的研究［18］表明，13~15 mg·kg-1·d-1的剂量比5~7 mg·kg-1·d-1的低剂量或23~25 mg·kg-1·d-1的高剂量在生化反应和成本方面都要好。胆甾胺和其他胆汁酸结合螯合剂以及一些抗酸剂可能会干扰UDCA的吸收，如果需同时使用，建议在UDCA治疗前60 min或4 h后使用［2］。

疲劳或瘙痒是PBC患者最常见的症状，有研究［4］认为症状的严重程度与疾病严重程度有关 。其他影响UDCA应答的研究还包括了肝纤维化血清标志物、肝硬度值(liver stiffness measurement，LSM)等，有研究［19］认为LSM＞9.6 kPa意味着发生肝功能失代偿、肝移植和死亡的风险将增加5倍。

2  UDCA应答预测模型

基于生化变量的风险分层是监测UDCA治疗PBC患者疗效的有用工具，依照2017年欧洲肝病学会PBC诊治指南，评估系统分为二分类标准和连续评分系统［4］。二分类标准包括巴塞罗那、巴黎Ⅰ、巴黎Ⅱ、鹿特丹和多伦多标准等，连续评分系统包括最近的两种预测模型，GLOBE评分［20］和UK-PBC评分［21］。这两个评分是基于从多个中心获得的更大样本量的研究结果，GLOBE评分是从2488例UDCA治疗患者的回顾性队列中得出的，并通过第2组1631例欧洲和北美患者进行了验证，评分包括以下5个变量：治疗1年后TBil、Alb、ALP、血小板计数和治疗开始时的年龄。UK-PBC评分涉及3165例患者，由基线的Alb、血小板水平，以及UDCA治疗1年后血清TBil、AST/ALT、ALP，预测5年、10年或15年内发生肝移植或肝相关死亡的风险。在预测死亡或肝移植、肝硬化相关的并发症方面，GLOBE评分和UK-PBC评分优于二分类评估标准，这在近期的研究［10,22］中得到了验证，两个评分间相比没有显著差异。在临床实际应用中，二分类标准简单、易于使用，与连续的风险评分相比，准确性仅略有下降。

近期笔者课题组［23］从1399例PBC患者中筛选出218例确诊为PBC，同时规律口服UDCA随访超过1年的患者基线资料进行回顾性分析，应答终点为巴塞罗那标准联合巴黎-Ⅰ标准，通过多因素logistic回归分析后发现首次UDCA治疗［比值比（OR）=2.543，95%可信区间（95%CI）:1.234~5.240］、基线ALT水平(OR=1.265, 95%CI:1.089~1.471)和基线TBil水平(OR=0.571，95%CI: 0.420~0.776)是PBC患者UDCA治疗1年后生化应答的独立影响因素。基于此三个变量首次建立了一个可以预测PBC生化应答的评分模型，即首次UDCA治疗（若是则为1分，否为0分）+基线ALT水平［（若≤1.36×正常值上限（ULN）则为0分，＞1.36 ×ULN为1分］+基线TBil水平（若＞1.51 mg/dl则为0分，≤1.51 mg/dl为1分），该模型评分范围在0~4之间，预测生化应答的受试者工作特征曲线下面积（AUC）为0.763 (95%CI:0.701~0.817)，相应的灵敏度与特异度依次为76%和66%，其最佳临界值为3分，模型评分≥3分为高应答组，＜3分为低应答组，且无论是否肝硬化、代偿期肝硬化、失代偿期肝硬化状态，还是早期、中期、晚期状态，总评分≥3分患者的生化应答率均明显高于＜3分患者。同时进一步使用外部队列对该评分模型进行验证，其预测生化应答的AUC为0.798 (95%CI:0.681~0.887)，相应的灵敏度与特异度依次为80%和70%。该评分模型临床使用较简单，对PBC患者生化应答具有较好的预测价值。

对于UDCA耐受不良或生化应答不充分的患者，可以考虑使用二线疗法，目前已批准用于临床的为奥贝胆酸（obeticholic aicd，OCA）。OCA是天然胆汁酸鹅去氧胆酸的合成变体，是一种法尼醇X受体的特异性激动剂，具有调节胆汁酸的合成、吸收、转运、分泌和代谢，起到促进胆汁排出的作用。一项包括165例患者的Ⅱ期随机对照试［24］验评估了3种剂量OCA (10 mg、25 mg和50 mg)与安慰剂对照3个月的效果，OCA组的ALP降低了21%~25%，而安慰剂组降低了3%。在研究中发现，瘙痒是最常出现的副反应，呈剂量依赖性，部分患者因瘙痒停药。另一项包括210例患者的Ⅲ期临床试验［25］将受试者随机分为UDCA+安慰剂组、UDCA+OCA 剂量5~10 mg的滴定组，UDCA+OCA剂量10 mg组。预先设计的主要终点为ALP水平降低到1.67倍正常值上限以下或ALP水平较基线降低至少15%，并且在治疗1年后达到正常胆红素水平，3组的应答率分别为10%、46%和47%，显示出OCA良好的治疗效果。需要注意的是，该研究纳入的患者中只有20%是肝硬化，对于非肝硬化或代偿性肝硬化（Child-Pugh A）的患者，推荐的OCA起始剂量为5 mg/d，并在3~6个月根据临床反应和耐受性增至10 m/d；OCA用于晚期肝硬化(Child-Pugh B或C)患者的数据有限，需要进一步的临床研究，不推荐在失代偿期患者中应用。

3  PBC的中西医结合治疗

3.1  提高UDCA的应答率

笔者课题组在一项基于真实世界的队列研究［26］中，中西医结合组（93例）使用UDCA联合中药汤药（逍遥散合茵陈蒿汤加减）或抗肝纤维化中成药治疗，西医组使用UDCA治疗（104例）。治疗1年后患者ALP＜1.67×ULN或ALP较基线下降≥15%且TBil≤ULN定义为有应答。结果显示中西医结合组应答率为43.0%，西医组为27.9%，两组比较差异有统计学意义，中西医结合组在降低GGT和TBil方面优于西医组；总体应答率低考虑可能与该研究患者基线年龄较高(57岁)及肝硬化患者比例较高(60.9%)有关。张如棉等［27］用疏肝利胆健脾活血汤药+UDCA治疗PBC，52周后中药联合治疗组应答率（巴塞罗那标准）明显高于UDCA组；肝功能及血小板、血清自身抗体各指标水平较UDCA组改善更明显。吴秀霞等［28］观察疏肝利胆汤（柴胡疏肝汤加减）治疗肝郁气滞兼湿滞血瘀证PBC患者的疗效，将171例符合条件的PBC患者随机分为中药组、西药组和中西药组各57例，分别给予疏肝利胆汤、UDCA、疏肝利胆汤联合UDCA，疗程48周，结果显示中药组、西药组、中西药组完全反应率分别为79.2%、70.6%、92.7%，中西药组均明显优于同期中药和西药组，中药组与西药组比较无明显差异。

3.2  改善瘙痒等症状

曾武武等［29］以护肝逐瘀汤（柴胡疏肝散+四君子+活血药组方）治疗肝郁脾虚兼瘀血内阻证PBC患者，疗程2个月，显示可改善患者乏力、瘙痒等临床症状和体征，优于对照组。肖玲辉等［30］以辨证为肝肾亏虚兼肝胆湿热证的PBC患者为观察对象，观察组以中药利胆养肝方（一贯煎合茵陈蒿汤化裁）联合UDCA，对照组单用UDCA，疗程48周，观察组患者中医证候积分疗效明显优于对照组。霞晓燕等［31］观察了清肝利胆方联合非诺贝特对UDCA应答不佳的PBC患者的临床效果，疗程6个月，结果显示清肝利胆方配合非诺贝特可以有效降低对UDCA应答不佳PBC患者的血生化指标，提高生化应答率，改善乏力、皮肤瘙痒、腹胀、黄疸、胁痛、口苦等症状。林立等［32］以七味化纤汤+UDCA治疗Ⅱ、Ⅲ期脾虚血瘀型PBC患者，24周后治疗组肝区胀痛、皮肤瘙痒、乏力等临床症状改善情况明显优于对照组。

3.3  减轻肝纤维化及门静脉高压症

一项随机双盲安慰剂研究［33］观察了UDCA+复方鳖甲软肝片（治疗组，28例）和UDCA+安慰剂组（对照组，28例）对比的临床效果，疗程12个月，治疗组患者LSM由治疗前(14.37±10.58)kPa显著下降至(10.02±5.96)kPa，优于对照组。另外的研究［34-35］观察了扶正化瘀胶囊联合UDCA治疗PBC患者的疗效，疗程24~48周，结果显示观察组纤维化指标改善优于对照组，联合治疗能促进脾回缩，门静脉内径、脾静脉内径缩小，门静脉、脾静脉血流速度增加等，疗效优于对照组，两组之间不良反应无显著差异。席奇等［36］用健脾活血方联合UDCA治疗PBC，肝纤维化指标改善情况显著优于对照组；陈秀清等［37］以利胆祛湿方治疗肝胆湿热型PBC患者，疗程24周，结果显示门静脉血流动力学指标缓解显著优于对照组。

3.4  调控自身免疫指标和细胞因子水平

中医药与UDCA联用，还表现在自身免疫指标（IgG、IgM、IgA、AMA等）［28,38］和细胞因子水平（IL-6、IL-17、IL-22、TNFα等）［31,39］改善方面优于对照组。中医药联合治疗还能显著下调CD4+/CD8+比例［37］，调节外周血辅助性T淋巴细胞17/调节性T淋巴细胞平衡［40］等，提示中医药在治疗PBC患者过程中，可能通过促进免疫调节、维持免疫耐受、抑制炎症反应等发挥积极的治疗作用。

4  小结与展望

尽管UDCA是多个国际诊治指南或共识推荐的治疗PBC首选一线药物，但仍有部分患者应答不佳而导致疾病进展。应用现有的评估模型和评分系统，及早评估UDCA的疗效和疾病进展情况，优化治疗方案，具有重要的临床价值。近年来，大量的临床研究表明中西医结合治疗PBC，尤其是在UDCA生化学应答不佳人群中具有非常广阔的前景。中医药在提高UDCA应答率，改善PBC患者症状、逆转肝纤维化等方面显示出一定优势，但是尚缺乏设计严谨的大样本的随机对照多中心的临床研究。今后应加强随机临床对照试验和作用机制探讨，以期为中医药治疗PBC提供更多的证据支持。 

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