工艺设计中的风险评估策略

美国食品和药品监督管理局“工艺验证：一般原则与实践”指南（2011）建议工艺验证使用三阶段的生命周期方法，即工艺设计、工艺确认和持续工艺确证。

 

各国的药政机构已经普遍接受了“生命周期”的概念，但对于大多数制药企业，药品已经生产了多年，无法再追溯工艺设计阶段的验证工作了，因此更为关注的是第二个阶段和第三个阶段的验证要求。

 

国际人用药品协调委员会ICHQ9把质量风险管理引入到制药质量体系中，为制药企业引入了科学管理和风险管理的理念。

 

推动各国要政法规的更新。在验证中实施质量风险管理成为必然。现在国内制药企业通过新版GMP认证，已经将质量风险管理的理念应用到了第二个阶段的工艺验证中，那么如何在第一和第三个工艺验证阶段使用质量风险管理的方法，如何将三个阶段的工艺验证进行整合是现在国内很多药企所困惑的。

 

质量风险管理应围绕患者安全及产品质量这个核心，为获取整个产品生命周期内的工艺知识及理解提供了有力工具。

 

每个生产工艺都始于研发，应用质量源于设计的思想，按照可能出现的风险确定严格的关键质量属性和工艺控制策略。

 

在第一阶段，对系统或设备进行设计并且对工艺参数进行测试。工艺开发的目标是确定商业化生产工艺，确保持续生产出安全、有效的产品。

 

工艺设计阶段的主要成果就是为批生产及控制记录和工艺控制策略，以确保所生产的产品持续满足质量属性需求。而对于老产品，则只能对它们的生产历史进行考虑。

 

工艺的第一步是制定目标药品的质量概况(QTPP)。早期的风险评估有助于定义产品潜在关键质量属性以及这些属性可接受范围，这些属性提供了工艺设计以及优选目标。

 

产品关键性属性是一个连续体；它并不是一个非是即否的问题。其风险评估分析通常使用“严重性与不确定性”，而不是通常的“严重性与发生可能性”。

 

以关键质量属性评估为基础，执行有效并且高效的开发研究(例如，实验设计) 可以开发关于工艺边界的知识并估计工艺失效的可能性。

 

可以通过设计来除去风险或通过工艺控制来降低风险。以实验为基础，定义关键工艺参数及其范围，以确保关键质量属性保持在合理范围内。然后，用这些信息来更新风险评估并最终确定关键质量属性和商业化生产的关键工艺参数。

 

控制策略为确保工艺控制以及每个批次符合这些关键工艺参数和关键质量属性提供了理论基础。

 

开发通常是进行小规模的测试，而到商业化生产的过渡则不可预知。对于小规模的研究，应比较原料、成分属性、设备与工艺参数，并可表明商业化产品生产的工艺预期。

 

故障模式与影响分析(FMEA)、风险评级与筛选、决策树、石川图等风险管理工具对评估风险潜在不确定性及其对产品质量影响有一定的作用。

 

故障模式与影响分析可以帮助团队做出理想决策，确定用什么样的控制来降低风险。还有助于团队了解可接受的但无法消除的剩余风险。