UC头条：叶定伟教授: 晚期前列腺癌内科治疗进展盘点

近年来我国男性前列腺癌的发病率不断上升，晚期前列腺癌发生转移或者去势抵抗是目前前列腺癌治疗的难点。随着分子生物学的迅速发展，精准医学的不断推进，大量新药正在不断被研发并进入临床，晚期前列腺癌患者的生存预后不断被改善。本文就2019年度晚期前列腺癌治疗领域的一些重要研究进展作一盘点。

雄激素受体（androgen receptor, AR）靶向治疗

▍LATITUDE研究

LATITUDE是评价阿比特龙加泼尼松和雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy，ADT）的长期生存结果和安全性的III期临床试验。终期结果显示阿比特龙联合强的松 ADT对比ADT治疗在转移性去势敏感前列腺癌（metastatic castration-sensitive prostate cancer，mCSPC）人群能显著生存获益。

中位随访51.8个月（47.2-57.0月），随访中共观察到618例死亡事件（阿比特龙加泼尼松组 vs. 泼尼松组：275 vs. 343例）。与泼尼松组相比，阿比特龙加泼尼松组的总生存（overall survival，OS）明显更长（中位53.3月，95％CI：48.2-未达到）（HR=0.66，95％CI：0.56-0.78，p0.0001）。

最常见的3-4级不良事件是高血压[阿比特龙加泼尼松组为125例（21％），而对照组为60例（10％），对照组转为阿比特龙加泼尼松治疗的72例患者中有3例（4％）]和低血钾症[70 （12％）vs. 10（2％） vs. 2（3％）][1]。

点评

既往对于mCSPC患者的治疗主要是采用ADT联合多西他赛化疗等方案，但是这一治疗方案会伴随较明显的血液学不良反应，部分患者的耐受性较差。在LATITUDE研究的分析中，ADT治疗的基础上加入阿比特龙联合泼尼松可显著改善mCSPC患者OS和影像学无进展生存（rPFS），阿比特龙联合泼尼松组在推迟化疗开始时间及后续其他药物治疗时间上都具有显著意义，并且安全性可控。这些结果支持高危mCSPC患者使用阿比特龙加泼尼松作为初始标准治疗方案。

此外亚组分析的结果显示，阿比特龙联合强的松 ADT治疗对于高肿瘤负荷mCSPC患者OS获益显著，但对于低肿瘤负荷mCSPC患者对比ADT治疗没有显著获益，这也提示临床医生需要根据患者的具体情况制定合适的治疗方案。

AR阻断治疗

▍PROSPER研究

PROSPER试验是评估恩杂鲁胺在无转移去势抵抗前列腺癌（castration resistant prostate cancer，CRPC）患者中疗效和安全性的III期临床试验，前期研究表明接受恩杂鲁胺治疗可以使无转移CRPC患者生存获益，2019年《Lancet oncology》更新了其次要研究终点疼痛进展时间和与健康相关的生活质量评估的结果，研究结果显示恩杂鲁胺不仅可以延长患者生存时间，同时还能够延长患者疼痛进展时间及生活质量可视化量表时间。

通过BPI-SF疼痛严重程度评估具有临床意义的疼痛进展时间结果显示恩杂鲁胺组患者无疼痛进展时间比安慰剂更长（中位36.83月，95％CI：34.69-未达到）（HR=0.75，95％CI：0.57-0.97，p=0.028）。

进一步的分析结果显示恩杂鲁胺组患者的生活质量可视化量表时间相对于对照组也显著延长（恩杂鲁胺组vs.安慰剂组，22.11月vs.14.75月，HR=0.75，95％CI：0.63-0.90，p=0.0013）[2]。

▍SPARTAN研究

SPARTAN III期研究结果显示接受新一代雄激素受体抑制剂阿帕鲁胺治疗后无转移CRPC患者发生远处转移或死亡的风险降低了72％（HR=0.28，p0.0001）。2019年ASCO公布了延长随访后的数据，并对PFS和安全性进行了重新评价以评估治疗的整体利弊。

受试者接受阿帕鲁胺治疗的中位时间为25.7个月，安慰剂组中位治疗时间为11.5个月。与安慰剂组相比，阿帕鲁胺治疗组在PFS2方面继续保持优势（HR=0.5，95％CI：0.39-0.63，p0.0001），但是阿帕鲁胺组PFS2尚未达到观察终点。

在中位随访32个月时，阿帕鲁胺组中由于疾病进展和不良事件导致的停药率分别为27.3％和12.7％，在安慰剂组中为73.4％和8.4％；更新随访1年后阿帕鲁胺组中治疗相关紧急不良反应的发生率未发生显著变化[3]。

▍TITAN研究

阿帕鲁胺用于治疗mCSPC的III期临床试验TITAN也于2019年发布了令人振奋的结果，2019年9月阿帕鲁胺获FDA批准用于转移性去势敏感性前列腺癌的治疗。TITAN试验中，CSPC患者被随机分配至接受阿帕鲁胺（240 mg/d）或安慰剂治疗。共有525例患者接受阿帕鲁胺加ADT的治疗，527例接受安慰剂加ADT的治疗。入组患者中位年龄为68岁，16.4％的患者接受了前列腺切除术或放疗；10.7％的患者曾接受过多西他赛治疗；62.7％受试者为高肿瘤负荷，37.3％受试者为低肿瘤负荷。

第一次中期分析平均随访时间为22.7个月，阿帕鲁胺组和安慰剂组在24个月无影像学进展生存的患者百分比分别为68.2％和47.5％（无影像学进展或死亡HR=0.48，95％CI：0.39-0.60，p0.001）。阿帕鲁胺组的24个月OS率也高于安慰剂组（阿帕鲁胺组vs.安慰剂组：82.4％vs.73.5％，HR=0.67，95％CI：0.51-0.89，p=0.005）。

阿帕鲁胺组3级或4级不良事件的发生率为42.2％，安慰剂组为40.8％，皮疹较常见于阿帕鲁胺组，但两者之间的副作用无明显差异[4]。

▍ARAMIS研究

2019年7月FDA批准达洛鲁胺用于治疗非转移性CRPC患者，这主要是基于ARAMIS的III期临床试验结果。ARAMIS试验共计纳入1509名非转移性CRPC患者，在达首次观察终点的分析中达洛鲁胺组无转移进展时间为40.4个月，安慰剂组为18.4个月（HR=0.41, 95%CI：0.34-0.50，p0.001），进一步分析显示达洛鲁胺组患者疼痛进展时间、细胞毒性化学疗法时间及有症状骨骼事件的时间均延长。

两组在治疗期间发生频率大于5％或3级以上的不良事件的发生率相似，除疲劳以外的事件发生率均低于10％，提示达洛鲁胺有着较好的安全性[5]。

点评

AR在促进前列腺癌细胞的增长、抑制前列腺癌细胞的凋亡起着重要的作用，即使前列腺癌患者对去势治疗出现耐受性，AR亦能发挥作用，AR信号转导通路仍然是进展期前列腺癌的研究热点。

恩杂鲁胺作为最早获批上市的AR阻断药物，其疗效和安全性已获时间检验，目前很多针对恩杂鲁胺的头对头的试验或者联合用药治疗晚期前列腺癌的临床试验正在进行中，期待能为患者带来更多福音。

AR阻断治疗新的突破主要是阿帕鲁胺和达洛鲁胺两个药物，分别用于mCSPC患者的治疗以及非转移性CRPC患者的治疗，为临床医生根据患者的个体情况选择合适的用药提供了更多选择，使患者得到生存获益或控制病情的机会。前期试验提示达洛鲁胺对血脑屏障的渗透性较低，对A型γ-氨基丁酸的亲和力也较低，达洛鲁胺与阿帕鲁胺和恩杂鲁胺相比，潜在的毒性作用更小，期待能够有更多的患者能够从治疗中获益。

此外，国产AR阻断药物HC-1119治疗mCRPC的III期临床试验也正在招募中，让我们拭目以待。

免疫检查点抑制剂

▍CheckMate 650研究

纳武利尤单抗是针对程序性死亡受体（programmed death receptor，PD-1）的人类单克隆抗体，可阻止PD-L1与活化T细胞上的PD-1结合，从而使免疫系统攻击癌细胞。

今年公布的纳武利尤单抗联合Ipilimumab治疗多西他赛未化疗前/化疗后进展的mCRPC的II期CheckMate 650临床试验随访6个月后的分析结果提示，未使用化疗直接使用该组合的患者与使用化疗后再用该组合的患者客观缓解率（objective response rate，ORR）分别为26％和10％。PD-L1≥1％、DNA损伤修复（DDR）、同源重组缺陷或中位肿瘤突变负担的患者的ORR较高。治疗组和对照组中3-4级治疗相关的不良事件发生率分别为39％和51％，5级事件各1例[6]。

▍KEYNOTE-199研究

2019年公布的KEYNOTE-199中期观察结果显示帕博利珠单抗具有一定的抗肿瘤活性和疾病控制率，安全性也比较理想，有希望观察到患者OS获益。KEYNOTE-199研究纳入的mCRPC患者被分为3组：C1入组133例有符合RECIST标准可测量病灶、PD-L1阳性的患者，C2入组66例有可测量病灶、PD-L1阴性的患者，C3入组了59例具有不可测的骨病灶的患者。

截至2018年8月21日，三组中位随访时间分别为为C1组9.5 个月、C2组7.9 个月和C3组14.1个月。ORR（95％CI）C1组为5％（2-11）、C2为3％（1-11）。根据RECIST v1.1标准，疾病控制率在C1中为10％、C2为9％、C3为22％。缓解持续时间在C1组中未达到中值（19-21.8 月），在C2组为10.6个月（4.4-16.8月）；KM评估两组缓解持续时间≥12个月的比例分别为71％和50％。3-5级药物相关不良事件在C1组为15％、C2组为14％、C3组为17％，2例与药物有关的死亡[7]。

点评

免疫检查点是免疫系统中的刺激性或抑制性分子，免疫检查点能够阻止宿主免疫系统对癌细胞作出反应。抑制性检查点分子的阻滞能够激活免疫系统查杀肿瘤细胞，已成为癌症免疫疗法的新靶点。

在FDA批准PD-1抑制剂帕博利珠单抗用于存在错配修复（mismatch repair，MMR）缺失的任何组织学肿瘤后，帕博利珠单抗被用于治疗MMR缺乏和/或高微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）的mCRPC患者。

KEYNOTE-199的前期试验结果初步提示帕博利珠单抗在mCRPC患者中可能使患者生存获益，并且安全可控。前期的临床试验显示免疫检查点抑制剂单一疗法在前列腺癌患者中的临床获益有限，这可能是由于免疫学上“冷”肿瘤微环境所致，免疫检查点抑制剂与其他药物联合应用治疗晚期前列腺癌的临床试验也正在进行中。

纳武利尤单抗联合Ipilimumab治疗多西他赛未化疗前/化疗后进展的mCRPC的II期临床试验提示在特定亚群中ORR较高，也给临床医生提示需要根据患者的特定基因表达趋组患者，采取更精细化的治疗手段，使患者能够从治疗中获益。

多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly adenosine diphosphate–ribose polym

erase，PARP）抑制剂

▍PROFOUND研究

PROFOUND试验是对比奥拉帕利与恩杂鲁胺/阿比特龙治疗同源重组修复（homologous recombination repair，HRR）基因缺陷mCRPC的III期研究，2019年ESMO会议公布了其最新研究结果。研究共入组了387例mCRPC患者，这些患者的HRR基因发生突变、且在接受激素制剂治疗后病情进展。将研究对象按照基因突变情况分为两个队列（A队列为BRCA1/2、ATM突变患者；B队列为其他基因突变患者），每个队列的患者随机分为2组，试验组接受奥拉帕利（300mg/bid）或对照组接受阿比特龙或恩杂鲁胺联合强的松治疗。

分析结果提示队列A两组患者的中位rPFS为7.39个月vs.3.55个月，达到6个月rPFS的患者比例为59.76% vs.22.63%，达到12个月rPFS的患者比例为28.11% vs.9.4%。两组患者进行整体分析显示试验组和对照组中位rPFS分别为5.82个月和3.52个月。在A队列中，两组患者分别为的ORR为33.3% 和2.3%，疼痛进展时间为未达到和9.92个月，中位OS分别为18.5个月和15.11个月。奥拉帕利组最常见的3级及以上不良反应有：贫血（21.5%）、疲劳/乏力（2.7%）、呕吐（2.3%）、呼吸困难（2.3%）、尿路感染（1.6%）、恶心（1.2%）、食欲下降（1.2%）、腹泻（0.8%）、背痛（0.8%）、关节痛（0.4%）[8]。

▍KEYNOTE-365研究

KEYNOTE-365是评估mCRPC患者接受帕博利珠单抗联合奥拉帕利治疗的安全性和疗效的1b/2期临床试验。该试验所纳入受试者在近6月内评估符合前列腺特异性抗原（PSA）进展或骨骼或软组织的影像学进展。

中位随访时间为11个月，41例接受治疗的患者中位年龄为69岁，PD-L1阳性率为 27％，内脏转移比例为42％，存在RECIST可测量病灶的比例为68％，无患者存在同源重组。39名（95％）受试者出现与治疗相关的不良事件发生，最常见的不良事件（≥30％）为贫血（37％）、疲劳（34％）和恶心（34％）。21名（51％）受试者出现3-5级治疗相关的不良事件。有2例死亡，有1例与治疗有关（原因未知）[9]。

点评

PARP是一种与 DNA 损伤修复相关的核内蛋白质，通过对 DNA 单链或双链损伤的识别结合完成对 DNA 损伤信号通路的介导，参与基因扩增、转录调节、细胞增殖、维持染色体稳定等过程。奥拉帕利为口服PARP抑制剂，能增加 PARP-DNA 复合物的形成，从而阻滞PARP介导的DNA损伤修复，破坏细胞稳态，导致细胞死亡。

目前奥拉帕利已获批用于BRCA1/2基因突变的晚期卵巢癌和乳腺癌的治疗。相比于接受恩杂鲁胺或阿比特龙治疗，存在BRCA1/2和/或ATM突变及有任何HRR相关基因改变的mCRPC患者接受奥拉帕利治疗后显著提高rPFS、ORR及至疼痛进展时间，提示这类特殊患者亚群有可能从治疗中获益，且患者总体耐受性良好，其在前列腺癌中的安全性与其他癌症的安全性基本一致。

奥拉帕利联合帕博利珠单抗、阿比特龙等治疗mCRPC的临床试验也正在进行中，对比单药奥拉帕利治疗，联合用药的不良反应需关注，在保障安全性和有效性的前提下，缓解用药不良反应能够提高患者用药的依从性，从而影响预后。

总结

在过去的几年中已有数种新药通过快速审批用于晚期前列腺癌的治疗，给晚期前列腺癌患者不断带来希望。随着治疗选择的增加，迫切需要对治疗选择进行优化，目前很多头对头的临床试验正在进行中，能够指导临床医生选择更优的用药方案及顺序。精准医学的发展也能够帮助临床医生根据患者个体基因型的特点选择合适的治疗方案，改善晚期前列腺癌患者的临床预后。

参考文献

[1]Fizazi K, Tran N, Fein L, Matsubara N, Rodriguez-Antolin A, Alekseev BY, et al. Abiraterone acetate plus prednisone in patients with newly diagnosed high-risk metastatic castration-sensitive prostate cancer (LATITUDE): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20(5):686-700.

[2]Tombal B, Saad F, Penson D, Hussain M, Sternberg CN, Morlock R, et al. Patient-reported outcomes following enzalutamide or placebo in men with non-metastatic, castration-resistant prostate cancer (PROSPER): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20(4):556-69.

[3]Small EJ, Saad F, Chowdhury S, Oudard S, Hadaschik BA, Graff JN, et al. Updated analysis of progression-free survival with first subsequent therapy (PFS2) and safety in the SPARTAN study of apalutamide (APA) in patients (pts) with high-risk nonmetastatic castration-resistant prostate cancer (nmCRPC). Journal of Clinical Oncology 2019;37(no. 7_suppl ):144.

[4]Chi KN, Agarwal N, Bjartell A, Chung BH, Pereira De Santana Gomes AJ, Given R, et al. Apalutamide for Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 2019;381(1):13-24.

[5]Fizazi K, Shore N, Tammela TL, Ulys A, Vjaters E, Polyakov S, et al. Darolutamide in Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2019;380(13):1235-46.

[6]Sharma P, Pachynski RK, Narayan V, Flechon A, Gravis G, Galsky MD, et al. Initial results from a phase II study of nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) for the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC; CheckMate 650). Journal of Clinical Oncology 2019;37(no. 7_suppl ):142.

[7]Antonarakis ES, Goh JC, Gross-Goupil M, Vaishampayan UN, Piulats JM, Wit RD, et al. Pembrolizumab for metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) previously treated with docetaxel: Updated analysis of KEYNOTE-199. Journal of Clinical Oncology 2019;37(no. 7_suppl ):216.

[8]Hussain M, Mateo J, Fizazi K, Saad F, Shore ND, Sandhu S, et al. PROfound: Phase III study of olaparib versus enzalutamide or abiraterone for metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) with homologous recombination repair (HRR) gene alterations. Annals of Oncology. 2019;30(Issue Supplement_5):LAB12.

[9]Yu EY, Massard C, Retz M, Tafreshi A, Galceran JC, Hammerer P, et al. Keynote-365 cohort a: Pembrolizumab (pembro) plus olaparib in docetaxel-pretreated patients (pts) with metastatic castrate-resistant prostate cancer (mCRPC). Journal of Clinical Oncology 2019;37(no. 7_suppl ):145.

专家简介

叶定伟教授

叶定伟教授，泌尿肿瘤MDT首席专家，复旦大学前列腺肿瘤研究所所长、中国抗癌协会泌尿肿瘤专业委员会主任委员、中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会主任委员、中国临床肿瘤学会尿路上皮癌专家委员会副主任委员、中国临床肿瘤学会肾癌专家委员会副主任委员和免疫治疗专家委员会副主任委员、中国临床肿瘤学会常务理事、中国抗癌协会家族遗传性肿瘤协作组副主任委员、NCCN肾癌诊治指南中国版编写组副组长、

NCCN前列腺癌和膀胱癌亚洲诊治共识专家委员会委员、上海市医师协会泌尿外科医师分会副会长、国科金终审专家、亚太前列腺癌学会（APPS）执行委员，亚太冷冻外科学会副会长。

卞晓洁博士后

卞晓洁，复旦大学附属肿瘤医院肿瘤研究所博士后，致力于前列腺癌临床及基础研究，主持国家自然基金青年基金一项，发表SCI文章6篇，单篇影响因子最高10.6 79分。

本文首发：医学界肿瘤频道