|
网络上，新型冠状病毒肺炎患者的血压管理中，关于ACEI/ARB类药物的推荐，分为两大截然不同的阵营。有人认为，ACEI/ARB类药物可以提高肺部ACE2的水平，从而为病毒大开方便之门；另外一方观点则认为这类药物，可减轻肺部和心血管损伤。 从辩证的角度而言，如果在一个事情上有截然相反的观点，那最少有一方是错误的，今天我们来梳理一下这个问题，为大家提供参考。限于篇幅，我们只讨论ARB。 想要弄清楚这个观点，需要明白以下几个问题： 冠状病毒是如何感染人体的？ RAAS中各环节间的相互关系？ ACE2的水平变化对人体的影响？ 使用ARB对冠状病毒感染的影响？ 新型冠状病毒是如何感染人体的？ 新型冠状病毒和SARS病毒类似，其差异主要在四个蛋白质上，而Spike蛋白和SARS病毒的Spike蛋白高度相似，二者的差异仅有4个氨基酸。Spike蛋白就是冠状病毒包膜上的那些让病毒看上去像皇冠一样的刺突。这些刺突长着不单单是为了帅气，更主要是帮助病毒和宿主细胞膜上的跨膜受体蛋白质结合，从而帮助自己进入宿主的细胞内部。 电镜下的新型冠状病毒 生物信息学分析显示，新型冠状病毒的Spike蛋白上的氨基酸变化似乎没有影响S-蛋白与受体ACE-2蛋白的相互作用。 我们有理由相信新型冠状病毒就是通过Spike蛋白与ACE-2蛋白的结合介导进入细胞内部。所以，基本可以认为两个病毒的Spike蛋白引发的效果是相似的，造成急性肺损伤的信号通路如下图所示： 从上图可以看出，冠状病毒导致的肺损伤，RAAS在其中起非常重要的介导作用。有研究表明，在野生型和基因敲除小鼠动物实验中，感染SARS病毒以后，ACE2的蛋白水平明显下降，但是对ACE没有什么影响。 同时，SARS病毒感染以及SARS病毒的Spike蛋白都可以降低ACE2蛋白的表达，并且导致体内的急性肺衰竭。 RAAS中各环节的相互关系 ACE2蛋白是一类跨膜的糖蛋白，在心脏、肾脏、睾丸、胃肠道等多个组织中都有表达。 ACE2的编码基因有一个非常著名的同源基因ACE。后者是一种血管紧张素转换酶，可以将血管紧张素I转换为有活性的血管紧张素II，从而升高血压。而ACE2的作用则是将血管紧张素I转换成血管扩张剂的形式，进而拮抗血管紧张素的升血压作用。 因此ACE2的作用与ACE截然不同，两者共同协调起到平衡血压的作用。 在高血压患者中，发现ACE2的表达量降低。诸多研究表明ACE2在缺血性组织内可能被诱导表达，心肌梗死和心脏移植的模型鼠中，ACE2表达明显升高。 ACE2的水平变化对人体的影响 上文已提及，RAAS系统中，ACE升血压，ACE2降血压。高血压患者中的ACE2表达量降低，因此ACE2降血压的能力下降。新型冠状病毒感染肺部后，会导致肺部ACE2蛋白数量和功能进一步降低，并引发急性肺衰竭。 高血压病人本身就会有ACE2蛋白的表达量降低，如果受到新型冠状病毒的感染就可能会引发更严重的肺衰竭。40%以上的重症患者和病故患者，都有高血压病史，这也证实了病毒与ACE2的关系。但是他们的死亡率高不能归因于使用RAAS阻断剂。 最大的原因，是这些患者基础状态本身就很差: 高龄且往往合并多种慢性病。 动物实验中，冠状病毒感染后，心肌组织内的ACE2的表达也是降低的，约1/3受感染心肌中发现了SARS病毒RNA，同时受损心肌中ACE2的表达也降低。 有趣的是ACE2基因定位在X染色体上。这就导致男性的ACE2含量天生比女性少一半（男性只有一条X染色体，女性却有两条）。 如果把ACE2视作好基因，那么可以这样理解，大家一起出来混社会，男性带一杆枪，女性带两杆枪，那么女性在面对疾病和病毒时会有更大的优势。 按照SARS时的数据，排除干扰因素的影响（比如20%的医护患者中有75%都为女性），SARS时男性在发病人数和死亡人数中的占比都要多于女性。 使用ARB对冠状病毒感染的影响？ 目前我们没办法进行临床试验进行验证，但之前的一些动物实验可能会提供一些参考。有研究者报道肾素-血管紧张素类抑制剂可以缓解肺衰竭，这提供了病人给药的一个思路。 先说明下面这个实验的原理，使用SARS病毒Spike蛋白的一个片段Spike-Fc来模拟病毒对ACE2蛋白的下调作用。从实验结果可以看到Spike-Fc可以加重酸造成的急性肺损伤。 而在给予AT1抑制剂后（AT1抑制剂氯沙坦，15 mg/kg），反而可以缓解Spike-Fc加重的这一部分损伤，即便在酸中毒环境下，这一结论仍然成立。 如果大家理解不到这其中的辩证关系，那么β受体极其阻断剂可提供借鉴。我们都知道，β受体一般介导抑制反应。儿茶酚胺与β受体作用可引起血管、子宫和支气管肌等弛缓和心脏兴奋。而使用β受体阻断剂后，上述细胞表面的β受体的密度并非下降，而是上调的。但这并未抵消β受体阻断剂的作用，反而提示临床不能随意停药，不然引起反弹。 冠状病毒和ARB类的辩证关系，与之有点类似。 从文献看，使用ARB类药物后导致肺部ACE2反馈性升高，其改善肺部炎症的作用，抵消其介导病毒感染的作用，可能是利大于弊的。 小结一下:与目前的专家共识观点相反，笔者认为目前ARB加重感染停留在理论层面，缺乏事实和实验依据。有些专家建议停用ACEI和ARB，换用肾素抑制剂，也存在自我矛盾之处所以高血压的患者，在当前阶段没有必要轻易换药。 若肺部炎症较重，从改善炎症、改善心肌损伤的角度而言（非降压角度），大剂量ARB可能是有利的。起码我们有一些动物实验为准绳。 但这个有效和安全剂量，目前我们尚不知晓。 草在结它的种子 风在摇它的叶子 我们相逢在文字里，不说话 就十分美好 我是非著名心内科医生孔较瘦 |
|
|
