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CK：本文仅针对内分泌专科医生和呼吸专科医生；另外，本文仅基于个人片面的认知积累，可能有所偏颇，仅用于探讨，供研究讨论，欢迎专业医生留言指正。 前述关于新冠状病毒和雌激素相关性的假设，目前的观察和证据以及既往的支持研究具体内容和文献支持可见前两篇链接： 主要的信息如下：
此处新增一篇刚复习的支持前述假设的文献，结论估计比“某黄连”靠谱。
这是一篇小鼠研究的文献，在研究的背景中，也注意到以往2002-2003年SARS和中东呼吸综合征爆发的流行病学数据表明，疾病结局可能存在性别依赖性。为了研究这些差异，文章作者用SARS-CoV感染了不同年龄组的雄性和雌性小鼠，并分析了感染的敏感性。结果表明，与年龄相匹配的雌性小鼠相比，雄性小鼠更容易感染SARS-CoV。SARS-CoV感染的性别差异上，中年小鼠与年轻小鼠相比表现更明显。雄性小鼠对SARS-CoV的敏感性增强与病毒滴度升高、血管渗漏增强和肺泡水肿有关。这些变化伴随着雄性小鼠肺中炎性单核细胞巨噬细胞和中性粒细胞积累的增加，而去除炎性单核细胞巨噬细胞可以部分保护了这些小鼠免于致命。此外，性别特异性差异与T细胞和B细胞反应无关。此外，卵巢切除后（无雌激素分泌来源）或用雌激素受体拮抗剂治疗雌性小鼠会增加死亡率，表明对感染SARS-CoV的小鼠的雌激素受体信号传导具有保护作用。 这篇研究实际上是支持我前述的假设的，这里再把假设简单更新一下。 假设：
回归正题，继续关键的ACE2的三重作用 综述框架和假设 ACE2的三重作用 陈康 编译 为何关注ACE2（血管紧张素转换酶2）？因为ACE2是以往SARS冠状病毒感染的重要受体，也是此次2019-新冠状病毒的重要受体，关于这个问题，可以见上面的链接。正值编纂《肾脏和内分泌》书稿关于RAAS进展的部分内容，因此摘取扩充ACE2相关内容，此次不提供假设，仅借助文献简单回顾ACE2的多重作用。了解新冠状病毒的基本信息是进行头脑风暴的重要前提，欢迎大家共同讨论，但需要指出的是，到目前为止，ACE2作为肺部冠状病毒受体的研究凤毛菱角，多数研究仍聚焦于心血管系统研究和RAS密切相关的肾脏研究。本编译文章带你从专业的角度去了解一下吧。 血管紧张素转换酶(ACE) 2是羧肽酶ACE的同源物，羧肽酶生成血管紧张素II，这是肾素-血管紧张素系统(RAS)的主要活性肽。在2000年克隆ACE2之后，迄今为止已经描述了三种主要的ACE2功能。
PART 2 三重作用 A. 肺部冠状病毒受体-SARS的提示 B. 心肾RAS调节 C. 肾脏氨基酸转运蛋白伴侣 5.ACE2是呼吸系统中 冠状病毒（SARS+新冠）受体 5.1 肺部疾病中的ACE2 急性呼吸窘迫综合征(ARDS)中是急性肺损伤的最严重形式，每年影响全世界约一百万人，死亡率以往至少为30-50%。急性呼吸窘迫综合征可由多种疾病引发，如败血症、误吸、外伤、急性胰腺炎或感染非典冠状病毒或禽流感和人流感病毒后的肺炎。以往关于ACE插入/缺失多态性与人类急性呼吸窘迫综合征严重程度相关性的研究和啮齿动物急性呼吸窘迫综合征模型中的ACE抑制剂治疗表明，ACE可能在急性呼吸窘迫综合征/急性肺损伤中发挥作用。 但是，ACE2在肺部作用的研究显示出不同。ace2敲除小鼠的肺结构和功能正常，但与野生型对照小鼠相比，ace 2敲除小鼠表现出非常严重的急性呼吸窘迫综合征/急性肺损伤病理，血管通透性增强，肺水肿增加，中性粒细胞积聚，肺功能恶化。ace2基因敲除背景上的AT1阻断剂治疗或ace基因缺失，可以部分纠正急性肺损伤中ace2单突变小鼠的严重表型。重要的是，用具有催化活性但不具有酶活性的重组ACE2蛋白治疗可改善野生型小鼠和ace2敲除小鼠的急性肺损伤症状。此外，在最近对脓毒症急性呼吸窘迫综合征大型模型动物的研究中，重组ACE2蛋白显著改善了猪的呼吸衰竭并增加了急性呼吸窘迫综合征的氧水平。因此，在急性肺损伤的动物模型中，血管紧张素转化酶、Ang II和AT1受体作为肺损伤促进因子发挥作用，而ACE2则对Ang II水平的负调节，并对肺损伤有保护作用。此外，在其他肺损伤模型中，如博莱霉素诱导的肺纤维化和monocrotaline诱导的肺动脉高压，ACE2最近已被证明可防止慢性肺损伤、纤维化和肺血管收缩。这些结果表明，ACE2可作为慢性肺疾病和急性肺损伤的全新治疗手段，重组ACE2蛋白或AT1受体阻滞剂对肺部疾病的疗效应在临床上进一步检验。 5.2 ACE2作为非典受体 在2003年的几个月里，SARS迅速在全世界蔓延。国际合作小组迅速分离出一种新的冠状病毒作为非典病原体，并确定了非典冠状病毒基因组序列。令人惊讶的是，通过使用共免疫沉淀技术，ACE2在体外被鉴定为功能性受体，随后，在具有ace2敲除小鼠的小鼠传染性非典型肺炎感染模型中，ACE2确证被鉴定为体内传染性非典型肺炎感染的必需受体。 SARS-CoV与ACE2的相互作用是通过延伸到ACE2催化结构域的疏水囊中的SARS Spike蛋白的三聚体来启动的。这种ACE2-Spike相互作用通过ACE2的内化导致病毒颗粒的内吞，诱导病毒和宿主细胞的融合，并建立非典冠状病毒肺炎感染。然而，这个过程既不需要也不影响ACE2的肽酶活性，因为表达酶失活的ACE2的细胞仍然可以被非典型肺炎球菌-覆盖物感染，并且当非典型肺炎球菌尖峰蛋白结合时，ACE2底物仍然可以到达ACE2的催化囊。此外，在SARS Spike蛋白结合的ACE2的结构中，ACE2的催化活性位点没有被SARSSpike蛋白阻断。因此，ACE2作为SARS 受体发挥作用，与其肽酶活性无关。此次新冠状病毒的感染途径与之类似，也是病毒Spike蛋白借由ACE2进入细胞。 以往SARS与其他冠状病毒不同的一个特征是，这种感染会引发死亡率如此之高的严重肺病。越来越多的证据表明，严重的非典感染依赖于病毒复制的负担以及宿主反应的免疫病理学后果。除了免疫系统异常激活之外，一些研究也暗示ACE2直接参与了非典的发病机制。但是研究发现，利用完整的SARS-冠状病毒感染和单独重组SARS-Spike蛋白的攻击都可触发肺组织和细胞培养中ACE2表达的显著下调。因此，SARS病毒感染或单纯Spike蛋白处理的小鼠可类似ace2敲除小鼠。与ace2突变小鼠相似，Spike蛋白处理的野生型小鼠在急性肺损伤中表现出明显更严重的病理学特征。因此，SARS -冠状病毒感染会下调感染细胞的SARS 受体（即ACE2）表达，激活肾素-血管紧张素系统，进而成为加重严重急性呼吸窘迫综合征/急性肺损伤的机制。 5.3 肺祖细胞中的ACE2 非典患者的临床特征之一是肺功能的进行性和快速恶化，以及在病毒量下降后肺修复能力的明显丧失。尽管许多研究表明表达非典受体ACE2的细胞是肺泡1型或2型肺细胞或血管内皮细胞，但最近的几项研究表明肺上皮干/祖细胞对非典感染也很重要。小鼠Oct-4+肺上皮祖细胞，来源于新生体肺组织酶释放细胞的体外培养，表达ACE2，可以是体外非典病毒感染的靶细胞，支持导致祖细胞自身破坏的活性病毒复制。对小鼠肺的详细表达分析显示，在胚胎晚期(E18.5)ACE2表达最高，出生后下降，也支持ACE2在祖细胞中的作用。在感染SARS的人类患者肺中，CD34+ Oct4+肺祖细胞使用免疫组织化学法也对SARS-冠状病毒抗原呈阳性，而成熟肺细胞对SARS -冠状病毒抗原呈阴性。另外，在兔动脉粥样硬化模型中，还在动脉粥样硬化斑块中观察到CD34+ Oct4+细胞中的ACE2共定位。然而，应该注意的是，ACE2的表达在转录和翻译后水平上受到非典感染的下调，因此人们实际上可以预期在非典-冠状病毒感染的细胞中ACE2免疫反应性较低。然而，这些观察结果表明，除了1型/2型肺细胞之外，ACE2对于肺干/祖细胞在非典-CoV感染后肺组织的持续破坏和肺修复能力的明显丧失中也有潜在作用。然而，还需要进一步的研究。 待续...... 主要文献来源： |
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