【原】Cell发表预防COVID-19新方法：用重组ACE2蛋白中和病毒

医药魔方 2020-11-05

展开全文

近日，来自西班牙、瑞典、加拿大等国的科学家们在Cell上发表文章，提出了一种预防SARS-CoV-2感染的新思路：使用临床级人重组可溶性ACE2（hrsACE2，已在其他Ⅰ期和Ⅱ期临床试验中经过测试）来“中和”新冠病毒，阻止其进入人体细胞，从而达到预防感染的目的 [1]。

图片来源：Cell

ACE2先前已被证明是SARS-CoV的关键受体，该受体现在也被认为是SARS-CoV-2感染的关键受体。最近有几项研究表明，SARS-CoV-2 的S蛋白直接与ACE2结合，且其与人ACE2的结合亲和力甚至高于SARS-CoV的S蛋白 [2–4]。

在正常成人肺中，ACE2主要在肺泡上皮II型细胞中表达，这些细胞产生表面活性物质，降低肺泡表面张力，从而防止肺泡塌陷，对肺的气体交换功能至关重要。这些细胞的损伤可以解释COVID-19患者的严重肺损伤。此外，ACE2也在包括心脏、肾脏、血管和肠道在内的多个肺外组织中表达，而这可能是在患者中观察到多器官功能障碍的原因。

图片来源：义翘神州官网

在这新项研究中，鉴于ACE2是SARS CoV-2受体，研究人员希望能得到直接的证据证明临床级hrsACE2确实可以干扰SARS-CoV-2感染。为此，他们将病毒、hrsACE2和细胞共培养一段时间，发现病毒的感染能力明显减弱，hrsACE2将细胞中的病毒生长降低了1000–5000倍。而如果加入的是SARS-CoV-2无法特异性结合的鼠ACE2蛋白，则无法起到抑制新冠病毒感染的效果。这些结果共同证明hrsACE2能在体外显著降低SARS-CoV-2的感染。

SARS-CoV-2感染的主要部位是肺部，进而传播到其他组织（如肾脏和肠道）。研究人员推测病毒先感染血管，然后再感染局部组织。为了验证这一假设，他们利用诱导多能干细胞技术得到了人类毛细血管类器官（下图A），并用SARS-CoV-2进行感染。在感染的第3到6天，血管类器官中病毒RNA增加，表明病毒复制活跃（下图B）。而加入hrsACE2后可显著减少病毒对血管类器官的感染（下图D）。

图片来源：Cell

鉴于ACE2在肾小管中强烈表达，且有报道称在尿液中可以发现SARS-CoV-2，研究人员继续测试了SARS-CoV-2在肾脏类器官（下图A）中的感染情况，以及hrsACE2的抑制作用。结果显示，病毒能在肾脏类器官中进行感染复制（下图B），并产生传染性子代病毒（下图C）。而hrsACE2的加入以剂量依赖的方式显著减少了SARS-CoV-2对人体肾脏器官的感染（下图D）。

图片来源：Cell

最后，在安全性方面，无论是毛细血管模型还是肾脏模型，加入hrsACE2都没有显示毒性。

当然，该研究也存在一些局限性。研究人员指出这项研究集中在病毒感染的早期阶段，证明hrsACE2可以阻止早期SARS-CoV-2进入宿主细胞，因此不能对hrsACE2在疾病过程后期的作用作任何预测。其次，肺是COVID-19的主要靶器官，但他们没有研究肺类器官。解决这些问题还需要进一步的研究。

不过，总的来说，这项研究为引起COVID-19的SARS-CoV-2在细胞水平上的相互作用，及该病毒如何感染血管和肾脏提供了新的视角，为预防SARS-CoV-2感染提供了新思路。

该研究的通讯作者之一Josef Penninger教授表示：“我们希望这项研究成果能对开发新药物来治疗这一前所未有的流行病有所启示。”

相关论文：

[1] Vanessa Monteil et al. Inhibition ofSARS-CoV-2 infections in engineered human tissues using clinical-grade solublehuman ACE2. Cell (2020)

[2] Walls, A.C., et al. Structure, Function, and Antigenicity of the SARS-CoV-2 Spike Glycoprotein. Cell (2020)

[3] Wan, Y., et al. Receptor recognition by novel coronavirus from Wuhan: Ananalysis based on decade-long structural studies of SARS. J Virol. (2020)

[4] Wrapp, D., et al. Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation. Science (2020).

参考资料：

1# Trial drug can significantly block early stages of COVID-19 inengineered human tissues （来源：Medical press）

新靶点

NKG2A | GARP | CD22 | LIF | CDK2 | WWP1 | VCAM1 | Flower | CD24 | Gingipains | DES1 | GPR139 | DHX37 | CXCL10-CXCR3轴 | 628个靶点 | CA19-9 | PTPN2