【原】全球第一个口服“造血神药”—艾曲波帕

笑对人生  照亮黑暗

2012年12月，美国FDA批准艾曲波帕可用于慢性丙型肝炎（CHC）患者血小板减少症的治疗，以便因血小板计数低而预示情况不好的丙肝患者可以启动并维持以干扰素为基础的肝病标准疗法。

2014年2月3日，葛兰素史克宣布，FDA 授予艾曲波帕突破性治疗药物资格，用于治疗对免疫疗法没有充分响应的严重型再生障碍性贫血 (SAA) 患者的血细胞减少。

2015年8月24日，美国 FDA 批准艾曲波帕治疗对皮质类固醇、免疫球蛋白或脾脏切除术反应不足的1岁及以上慢性免疫性血小板减少症(ITP)的成人和儿童血小板减少症。

2018年1月4日，艾曲泊帕在中国获批上市，用于治疗原发免疫性血小板减少症（ITP）。

商品名：Promacta（美）、Revolade（瑞弗兰）

通用名：Eltrombopag【艾曲波（泊）帕】

厂家：葛兰素史克（GSK）

规格：12.5mg、25mg、50mg、75mg

美国获批：2008年11月

中国获批：2018年1月

获批适应症：ITP、CHC、SAA

推荐剂量：起始剂量是每次50 mg，每天1次；对东方人患者或中度/严重肝功能不全患者，起始剂量为25 mg，每天1次，空腹给药（餐前1小时或餐后2小时）

价格：25mg*28，约5968元

慢性ITP

成人患者

临床数据

在三个随机、双盲、安慰剂对照和开放标签延长试验中评估艾曲波帕对成年慢性ITP患者的疗效和安全性。

在研究TRA100773B和研究TRA100773A([NCT00102739])中，之前至少接受过一种ITP治疗且血小板计数少于30 x 10^9 /L的患者被随机分配接受艾曲波帕或安慰剂长达6周，之后接受6周化疗。在试验期间，如果血小板计数超过200 x 10^9 /L, 艾曲波帕或安慰剂将停止使用。

入组患者的人群特征为：中位年龄50岁，女性占60%。大约70%的患者接受过至少2种ITP治疗(主要是皮质类固醇、免疫球蛋白、利妥昔单抗、细胞毒性治疗、达那唑和硫唑嘌呤)，40%的患者接受过脾切除术。所有治疗组的血小板基线中值(约18×10^9 /L)相似。

研究773B将114名患者随机分为两组，一组服用艾曲波帕，每次50mg，另一组服用安慰剂。研究773A将117例患者随机分为四组，分别接受安慰剂组或艾曲波帕每次30 mg、艾曲波帕每次50 mg或艾曲波帕每次75 mg治疗。

在本试验中，艾曲波帕的疗效是通过反应率来评估的，反应率的定义是在治疗期间，基线血小板计数从小于30 x 10^9 /L升到大于或等于50 x 10^9 /L的患者比例。

试验结果表明，在研究773B中，两组患者（艾曲波帕 VS 安慰剂）的反应率为59% VS 16%，在研究773A中，两组患者（艾曲波帕 VS 安慰剂）的反应率为70% VS 11%。

在RAISE(NCT00370331)研究中， 197名患者随机接受艾曲波帕（每日一次，每次50 mg）或安慰剂治疗6个月，在此期间，艾曲波帕的剂量可以根据个体血小板计数进行调整。患者在接受艾曲波帕治疗6周后，可以减少或停止ITP药物治疗。在试验过程中，患者被允许在临床要求的任何时间接受抢救治疗。

接受艾曲波帕和安慰剂治疗的患者平均年龄分别为47岁和52.5岁。在接受艾曲波帕和安慰剂治疗的患者中，约有一半(分别为47%和50%)的患者在随机分组时同时接受ITP药物治疗(主要是皮质类固醇)，血小板基线计数小于或等于15 x 10^9/L的患者分别为50%和48%。在接受艾曲波帕和安慰剂治疗的患者中， 分别有37%和34%的患者曾接受过脾切除术。

在本试验中，艾曲波帕的疗效是通过血小板计数大于或等于50 x 10^9/L的几率来评估的。

试验结果表明，两组患者（艾曲波帕 VS 安慰剂）的血小板计数≥50×10^9 /L的平均周数为11.3周 VS 2.4周，需要抢救治疗的患者分别为18% VS 40%。

在扩展研究(NCT00351468)中，完成先前任何艾曲波帕临床试验的患者被纳入一个开放标签的单臂试验，该试验试图减少剂量或消除任何ITP药物的伴随需要。

应用艾曲波帕治疗302例患者。218例患者完成1年治疗，180例患者完成2年治疗，107例患者完成3年治疗，75例患者完成4年治疗，34例患者完成5年治疗，18例患者完成6年治疗。

给药前血小板计数中位数为19×10^9 /L。在研究的1年、2年、3年、4年、5年、6年和7年，血小板中位数分别为85×10^9 /L、85×10^9 /L、105×10^9 /L、64×10^9 /L、75×10^9 /L、119×10^9 /L和76×10^9 /L。

儿童患者

在两项双盲安慰剂对照试验中评估了艾曲波帕对1岁及以上儿童慢性ITP患者的疗效和安全性。根据ITP确诊的时间，试验的时间有所不同：至少6个月或至少12个月。在试验期间，剂量可以每两周增加一次，每天最多75mg。

血小板计数超过200×10^9 /L时降低艾曲波帕的剂量；血小板计数超过400×10^9 /L时中断或减少艾曲波帕的剂量。

在PETIT2研究中(NCT01520909)，血小板计数小于30 x 10^9 /L的难治性或复发且至少接受过一次ITP治疗的患者按年龄分层，随机接受艾曲波帕(n = 63)或安慰剂(n = 29)治疗。

年龄在6至17岁之间的患者的起始剂量为每日50mg（体重大于27公斤的患者为每日50mg，体重不足27公斤的患者为每日37.5mg）。东亚地区6至17岁的患者，不论体重如何，每天服用一次，每次25mg。1 ~ 5岁患者口服混悬液的起始剂量为1.2 mg/kg，每日1次(东亚患者0.8 mg/kg，每日1次)。

入组患者的人群特征为：中位年龄9岁，女性占48%。大约62%的患者的血小板基线计数小于或等于15×10^9 /L。在接受过至少两种ITP治疗(主要是皮质类固醇和免疫球蛋白)的患者中，接受艾曲波帕治疗的患者占73%，而接受安慰剂治疗的患者占90%。4名接受艾曲波帕治疗的患者均接受过脾切除术。

在本试验中，艾曲波帕的疗效是通过在随机双盲期的8周（5~12周）中至少有6周的时间里，达到血小板计数≥50 x 10^9 /L(在没有救援治疗的情况下)的受试者所占比例来评估的。

试验结果表明，12~17岁的两组患者（艾曲波帕 VS 安慰剂）中，达到血小板计数≥50 x 10^9 /L的患者比例分别为42% VS 10%；

6~11岁的两组患者中，达到血小板计数≥50 x 10^9 /L的患者比例分别为44% VS 0%；

1~5岁的两组患者中，达到血小板计数≥50 x 10^9 /L的患者比例分别为36% VS 0%。

在PETIT研究(NCT00908037)中，血小板计数小于30 x 10^9 /L的难治性或复发且至少接受过一次ITP治疗的患者按年龄分层，随机接受艾曲波帕或安慰剂治疗。

年龄在12至17岁之间的患者，不论体重或种族，每日一次的初始剂量为37.5mg。年龄在6至11岁之间的患者的初始剂量为每日50mg（大于或等于27公斤者为每日50mg，小于27公斤者为每日25mg）。东亚这一年龄范围的患者每次减少剂量至25mg(大于或等于27公斤者)和12.5mg(小于27公斤者)，每日一次。1 ~ 5岁患者口服混悬液的起始剂量为每日1.5 mg/kg(东亚患者每日0.8 mg/kg)。

患者的人群特征为：中位年龄10岁，女性占60%。大约51%的患者基线血小板计数小于或等于15×10^9 /L。在接受过至少两种ITP治疗(主要是皮质类固醇和免疫球蛋白)的患者中，接受艾曲波帕治疗的患者占84%，接受安慰剂治疗的患者占86%。接受艾曲波帕治疗的组中有5例患者接受过脾切除术。

在本试验中，艾曲波帕的疗效是通过在随机双盲期的第1周至第6周期间，血小板计数大于或等于50 x 10^9 /L(在没有救援治疗的情况下)的患者所占比例来评估的。

试验结果表明，12~17岁的两组患者（艾曲波帕 VS 安慰剂）中，达到血小板计数≥50 x 10^9 /L的患者比例分别为62% VS 0%；

6~11岁的两组患者中，达到血小板计数≥50 x 10^9 /L的患者比例分别为63% VS 33%；

1~5岁的两组患者中，达到血小板计数≥50 x 10^9 /L的患者比例分别为60% VS 80%。

在随机的双盲期，接受艾曲波帕治疗的儿童患者需要抢救治疗的比例低于安慰剂治疗的患者(13% VS 50%)。

不良反应

在三项安慰剂对照试验中，艾曲波帕组最常见的不良反应有：恶心（9%）、腹泻（9%）、上呼吸道感染（7%）、呕吐（6%）、尿路感染（5%）、ALT升高（5%）、肌痛（5%）、口咽痛（4%）、AST升高（4%）、咽炎（4%）、背痛（3%）、流行性感冒（3%）、感觉异常（3%）、皮疹（3%）。

在扩展研究中，艾曲波帕最常见的不良反应有：头痛（10%）、ALT升高（5%）、AST升高（5%）、白内障（5%）、疲劳（5%）、血胆红素增加（4%）、恶心（4%）、高胆红素血症（3%）、腹泻（3%）。

在儿童患者中，艾曲波帕组最常见的不良反应有：上呼吸道感染（17%）、鼻咽炎（12%）、咳嗽（9%）、腹泻（9%）、发热（9%）、腹痛（8%）、口咽痛（8%）、牙痛（6%）、ALT升高（6%）、皮疹（5%）、AST升高（4%）、流鼻涕（4%）。

CHC

临床数据

通过两项随机、双盲、安慰剂对照试验，评价艾曲波帕治疗成年慢性丙型肝炎患者血小板减少症的疗效和安全性。

ENABLE1研究(NCT00516321)使用聚乙二醇干扰素alfa-2a (PEGASYS)加利巴韦林进行抗病毒治疗，ENABLE2研究(NCT00529568)使用聚乙二醇干扰素alfa-2b (PEGINTRON)加利巴韦林治疗。

在两项试验中，血小板计数小于75 x 10^9 /L的患者均被纳入，并按血小板计数、丙型肝炎病毒RNA和丙型肝炎病毒基因型进行分层。

两项试验中患者的平均年龄均为52岁，63%为男性，74%为白人。69%的患者有HCV基因型1、4、6，其余患者基因型2、3。约30%的患者曾接受干扰素和利巴韦林治疗。

在两组患者中，有相似比例(95%)的患者在基线时肝功能分级为Child-Pugh A(得分为5至6分)。两组患者的基线国际标准化比率(INR)均大于1.7，比例相似(2%)。两组治疗组血小板计数中值(约60×10^9 /L)相似。

试验包括抗病毒前治疗阶段和抗病毒治疗阶段。在抗病毒治疗前阶段，患者接受开放标签的艾曲波帕治疗，使ENABLE1组患者血小板计数增加到大于或等于90 x 10^9 /L的阈值，ENABLE 2组患者血小板计数增加到大于或等于100 x 10^9 /L的阈值。

艾曲波帕的初始剂量为每次25mg，每日一次，持续2周，并在2- 3周的时间内以25mg的剂量递增，以达到启动抗病毒治疗的最佳血小板计数。患者接受开放标签艾曲波帕治疗的最长时间为9周。

艾曲波帕对两项试验的疗效均通过持续病毒学应答(SVR)进行评估，SVR定义为抗病毒治疗结束后24周检测不到HCV-RNA的患者的百分比。

试验结果表明，两项试验（ENABLE1 VS ENABLE2）中，达到目标血小板计数并开始抗病毒治疗的患者比例分别为95% VS 94%。

在ENABLE1研究中，两组患者（艾曲波帕 VS 安慰剂）总体SVR为23% VS 14%，其中HCV基因型为2、3的两组患者的SVR为35% VS 24%，HCV基因型为1、4、6的两组患者的SVR为18% VS 10%。

在ENABLE2研究中，两组患者（艾曲波帕 VS 安慰剂）总体SVR为19% VS 13%，其中HCV基因型为2、3的两组患者的SVR为34% VS 25%，HCV基因型为1、4、6的两组患者的SVR为13% VS 7%。

不良反应

艾曲波帕组最常见的不良反应有：贫血（40%）、发热（30%）、疲劳（28%）、头痛（21%）、恶心（19%）、腹泻（19%）、食欲下降（18%）、流感样疾病（18%）、失眠（16%）、无力（16%）、咳嗽（15%）、瘙痒（15%）、寒颤（14%）、关节痛（12%）、脱发（10%）、周围性水肿（10%）。

SAA

严重再生障碍性贫血的一线治疗

临床数据

艾曲波帕联合马源性抗胸腺细胞球蛋白(h-ATG)和环孢霉素的安全性和有效性在单臂、单中心、开放标签的队列试验【研究ETB115AUS01T（NCT01623167）】中进行了评估。

在US01T研究中，共有153名未接受任何ATG、阿仑单抗或大剂量环磷酰胺免疫抑制治疗(IST)的重度再生障碍性贫血患者接受了艾曲波帕治疗。

12岁及以上患者的起始剂量为150mg，每日一次（亚洲东部和东南部患者减少至75mg），6~11岁的儿童患者的起始剂量为75mg，每日一次（亚洲东部和东南部患者减少至37.5mg），2~5岁的儿童患者的起始剂量为2.5mg/kg，每日一次（亚洲东部和东南部患者减少至1.25mg/kg）。

多组患者接受相同的艾曲波帕起始剂量，但治疗开始日和持续时间不同：

队列1（n=30）：艾曲波帕，第14天至第6个月(D14-M6)加h-ATG和环孢霉素；

队列2（n=31）：艾曲波帕，第14天至第3个月(D14-M6)加h-ATG和环孢霉素；

队列3 +扩展试验组（艾曲波帕 D1-M6）(n = 92): 艾曲波帕第1天至第6个月(D1-M6) + h-ATG和环孢霉素。

所有患者均有资格接受低剂量环孢霉素(维持剂量)，如果他们在6个月时达到血液反应。

在艾曲波帕D1-M6队列中，中位年龄为28岁，其中≥65岁患者占16%，小于17岁患者占28%。46%的患者为男性，大多数患者为白人(62%)。

艾曲波帕联合h-ATG和环孢霉素的疗效指标为客观反应率（ORR），包括完全反应（CR）和部分反应（PR）。

试验结果表明，艾曲波帕D1-M6队列的患者的ORR为79%，CR为44%。中位反应持续时间为24.3个月，中位完全反应持续时间为24.3个月。

34例2 ~ 16岁的患者入选US01T研究。在D1-M6队列中，25名儿童患者中17名患者在6个月时有血液反应，其中7名患者完全反应。

不良反应

艾曲波帕最常见的不良反应有：ALT升高（29%）、AST升高（17%）、血胆红素增加（17%）、皮疹（8%）、皮肤变色，包括色素沉着（5%）。

本研究共纳入34例儿童患者(2例2 ~ 5岁，12例6 ~ 11岁，20例12 ~ 16岁)，其中26例纳入艾曲波帕 D1-M6队列。

在本队列中，最常见的严重不良反应（2~16岁 VS 17岁及以上）是上呼吸道感染(12% VS 5%)和皮疹(12% VS 2%)、ALT升高(23% VS 32%)、血胆红素增加(12% VS 20%)、AST增加(12% VS 20%)和皮疹(12% VS 6%)。

难治性重度再生障碍性贫血

 临床数据

在一项单臂、单中心、开放标签的研究ETB115AUS28T（NCT00922883）中评估艾曲波帕的安全性和有效性。试验共入组43例严重再生障碍性贫血患者，他们接受过至少一次免疫抑制治疗，血小板计数小于或等于30×10^9 /L。

艾曲波帕的初始剂量为50mg，每日一次，持续两周，并在两周内逐渐增加，最高剂量为150mg，每日一次。

通过治疗12周后的血液学反应评估艾曲波帕在本研究中的疗效。血液学反应被定义为满足以下1项或1项以上标准：

1)血小板计数增加到基线（20×10^9 /L）以上，或稳定的血小板计数与输血无关至少8周；

2)血红蛋白增加超过1.5 g/dL，或连续8周输血量减少大于或等于4个单位；

3) ANC增长100%或大于0.5 x 10^9 /L。如果没有观察到血液反应，艾曲波帕在16周后停用。

入组患者的人群特征为：中位年龄45岁，56%为男性。基线时，中位血小板数为20×10^9 /L，血红蛋白为8.4 g/dL, ANC为0.58×10^9 /L，绝对网织红细胞数为24.3×10^9 /L。

86%的患者依赖红细胞输血，91%的患者依赖血小板输血。大多数患者(84%)之前接受过至少2种免疫抑制治疗。3例患者在基线时出现细胞遗传学异常。

试验结果表明，所有患者的反应率为40%，中位反应持续时间为NR（not reached 未达到）。

不良反应

艾曲波帕最常见的不良反应有：恶心（33%）、疲劳（28%）、咳嗽（23%）、腹泻（21%）、头痛（21%）、肢体疼痛（19%）、发热（14%）、头晕（14%）、口咽痛（14%）、腹痛（12%）、肌肉痉挛（12%）、转氨酶增加（12%）、关节痛（12%）、流鼻涕（12%）。

警告注意事项

1.慢性丙型肝炎患者的肝失代偿

2.肝脏毒性

3.骨髓增生异常综合征(MDS)向急性髓系白血病(AML)的进展和死亡风险

4.血栓栓塞并发症

5.白内障

参考资料：

https://www.us.

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