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肿瘤周刊（第40期） 肿瘤免疫治疗是利用机体免疫系统特异性识别和杀伤的原理来达到治疗肿瘤的目的。目前研究比较热门的肿瘤免疫治疗主要包括PD-1/PD-L1抗体、CTLA-4抗体、CAR-T和TCR-T等，并在临床上已观察到前所未有的持久反应，然而仍有部分患者不能从这些免疫治疗中获益；此外一些患者即便获得缓解，一段时间后又复发，表现出对免疫治疗的耐药。从发生时间来看，肿瘤免疫治疗耐药可分为原发性耐药、适应性耐药和获得性耐药，这些耐药可发生在肿瘤免疫应答过程中的每一个环节。尽管科学家们在免疫治疗上取得了诸多的成功，但是PD1/PDL1抑制剂药物只能帮助一小部分数量的患者，绝大多数的患者使用药物并不能引起免疫系统攻击肿瘤，其较低的响应率一直让科学家们及临床医师们极为头疼。 三重联合免疫治疗让肿瘤治疗“如虎添翼” Nature Medicine [IF:30.641] 本试验纳入了15例BRAF V600突变且预后不良的四期黑色素瘤患者，接受BRAF抑制剂达拉菲尼，MEK抑制剂曲美替尼和PD-1阻断剂派姆单抗联合治疗； 三联疗法（达拉菲尼+曲美替尼+派姆单抗）与单一疗法相比有可控的不良反应，并有一部分患者产生了持久应答； 整个队列的无进展生存期中位数为15.4个月； 三联疗法不会对肿瘤内免疫反应的出现产生负面影响； 有一部分患者的反应持续时间较长，但还没有证据表明他们对基因靶向治疗有获得性耐药。 【主编评语】该研究表明，这种三重联合治疗可能通过增加长期抗肿瘤反应的频率，使BRAF突变的转移性黑色素瘤患者受益。（@叶开） 肿瘤免疫治疗的前沿科技——新型纳米药物 Chemical Society Reviews [IF:40.443] 近年来，纳米材料在肿瘤联合免疫治疗领域中得到了越来越多的应用； 随着对肿瘤治疗效果的迫切需求，需要对纳米材料的多种功能进行精确构建； 在经过适当的安全性评估和批准后，应在患者身上快速测试纳米平台的优异性能； 所设计的复合纳米配方应显示出比单一疗法更高的疗效，并减少任何单一治疗的缺点，纳米材料应设计装载纳米探测器或探针，以阐明免疫逃逸机制； 免疫治疗应高度理性地利用纳米载体的优势，而不是简单的排列组合。 Recent advances in nanomaterial-based synergistic combination cancer immunotherapy 06-05, doi: 10.1039/c8cs00896e 【主编评语】该综述基于生物材料工程方法的基础上，设计出更好的策略以提高癌症联合治疗的疗效，并为癌症免疫联合治疗的临床转化提供新的思路。（@叶开） MALAT1作用大逆转！抑制乳腺癌转移证据确凿！ Nature Genetics [IF:25.455] 肺腺癌转移相关转录物1（MALAT1）是一种长非编码RNA（IncRNA），之前被认为是促癌转移的启动子，但近期发现，MALAT1可能具有抑制转移的作用； 研究发现乳腺癌小鼠模型中MALAT1的失活能够促进肺转移，而当MALAT1被重新激活时，转移受到抑制。此外，MALAT1的过表达能够抑制乳腺癌转移； 研究发现MALAT1可通过灭活TEAD转录因子，阻止其与辅激活物YAP结合，抑制癌症转移； 此外，MALAT1水平与乳腺癌进展和转移能力呈负相关。 【主编评语】该研究得出的结果与之前对MALAT1的了解不同，这提示了MALAT1相关途径有潜力成为新治疗药物的靶点。但这还需要进一步的临床研究。（@叶开） 攻克白血病的非遗传性耐药的机制探究 Nature Communications [IF:11.878] 临床数据表明对BET抑制剂（IBET）产生耐药的大多是非遗传性耐药； 转录组的动态可塑性是产生非遗传性耐药的主要因素，而不是原有耐药克隆的扩增； 非遗传性耐药可被克服，通过CRISPR-Cas9筛选发现LSD抑制剂（LSDi）可以使耐药细胞重新对IBET敏感； LSDi能够通过促进先锋因子Pu.1和辅因子Irf8的结合，形成调控关键生存基因表达的新增强子，从而克服稳定的表观遗传抗性； 在LSDi处理后，Pu.1和Irf8对新增强子的形成是必需的。 【主编评语】该研究强调了帮助对抗非基因耐药性的关键原则。（@叶开） 黑色素瘤耐药的“元凶”——芳基碳氢化合物受体转录因子 Nature Communications [IF:11.878] 恶性黑色素瘤具有较强的侵袭和转移能力，是导致大部分患者死亡的根源所在； 白藜芦醇作为一种临床兼容的芳基烃受体（AhR）拮抗剂，能够消除AhR持续活化； 苏氨酸蛋白激酶抑制剂（BRAFi）作为新的AhR配体能够控制其转录活性，AhR可诱导去分化和BRAFi耐药； 单纯BRAFi维持肿瘤生长约10天后复发，而BRAFi/RSV治疗可抑制肿瘤生长，但幅度不大； 该研究表明AhR是BRAFi治疗黑色素瘤过程中延缓复发的治疗靶点，值得在人类身上进行试验。 【主编评语】本研究有助于理解BRAFi耐药和复发的分子机制，并提出了克服这些不良影响的治疗组合，进一步强调了AhR信号在癌症生物学中作为假定治疗靶点的重要性.（@叶开） 交叉治疗后总生存期获益是否依旧存在？ Journal of Clinical Oncology [IF:28.245] 与基于铂类化疗相比，派姆单抗作为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线用药，可使患者总生存率（OS）明显获益； 在第二次中期分析中，虽然化疗组交叉治疗至派姆单抗组，但仍能观察到OS显著改善； 随机分配至派姆单抗和化疗组的中位OS分别为30和14.2个月，结果优于铂类化疗的疗效； 交叉治疗研究显示，派姆单抗作为二线用药显示出临床获益，客观反应率为20.7%； 虽然派姆单抗的疗程较含铂化疗更长，但两者的毒性和不良反应无明显差异。 Updated Analysis of KEYNOTE-024: Pembrolizumab Versus Platinum-Based Chemotherapy for Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer With PD-L1 Tumor Proportion Score of 50% or Greater 01-08, doi: 10.1200/JCO.18.00149 【主编评语】本研究证明派姆单抗可作为无EGFR/ALK突变且PD-L1肿瘤比例分≥50%的NSCLC患者的一线治疗方案。（@叶开） 如何让化疗药物既杀死癌细胞又保护正常细胞? Biomaterials [IF:10.273] 研究人员设计了一种自组装治疗诊断纳米系统VK3-CPT@Ru-CD，通过包被抗癌药物喜树碱（CPT）和维生素K3（VK3）杀伤肿瘤； VK3-CPT@Ru-CD可促进肿瘤特异性活性氧在癌细胞中的选择性扩增和药物释放，副作用小； VK3外壳结构可有效抑制Ru-CD的荧光强度； VK3-CPT@Ru-CD对乳腺癌细胞系MCF-7的毒性相对较强，对正常细胞系HLF的毒性较低； VK3-CPT@Ru-CD诱导MCF-7细胞的凋亡比例（16~18%）较HLF细胞的凋亡比例（9~11%）稍高。 Cancer-specific chemotherapeutic strategy based on the vitamin K3 mediated ROS regenerative feedback and visualized drug release in vivo 2018-08-31, doi: 10.1016/j.biomaterials.2018.08.065 【主编评语】研究人员开发了一种自组装纳米可视诊疗系统VK3-CPT@Ru-CD，能够选择性扩增癌细胞内ROS浓度，实现肿瘤特异性药物释放和癌细胞选择性杀伤。（@叶开） 卵巢癌和乳腺癌耐药的“凶手”——多重ABCB1转录融合 Nature Communications [IF:11.878] ABCB1通过编码多药耐药蛋白（MDR1）导致化疗药物细胞外排引发耐药; 研究人员通过对108例高分化浆液性卵巢癌（HGSC）患者的腹水样本进行检测发现15.7%存在SLC25A40-ABCB1基因融合; 在没有预测转录融合事件的患者样本中，结构多样性能够改变ABCB1的表达； 亚克隆融合反应表明，在融合阴性转移中存在ABCB1解除调控的新机制或其他产生耐药性的机制； ABCB1融合阳性与底物化疗有关，加入MDR1抑制剂可使融合阳性细胞系对紫杉醇敏感。 【主编评语】该研究发现在复发性高分化浆液性卵巢癌和乳腺癌中经常发生涉及ABCB1的转录融合，这对疾病复发的化疗选择和靶向药物的临床开发具有重要意义。（@叶开） 耐药肿瘤的高效协同治疗步入新阶段！ Nature Communications [IF:11.878] 化疗和光热联合治疗为彻底根除肿瘤提供了一种可行的方法，但若使用传统化疗药物，会产生耐药性； 该研究针对这一难题，通过调控纳米材料的组成及形貌，研发出一种四角叉铜钯合金纳米颗粒（TNP-1）； 该颗粒独特的尖端聚光效应赋予了纳米颗粒优异的近红外转换效率，并能在肿瘤细胞中引发保护性细胞自噬； 自噬抑制剂可以大幅度提高TNP-1对肿瘤细胞的光热杀伤效应，并在病人来源的耐药乳腺癌肿瘤模型中得到良好验证。 【主编评语】将自噬抑制剂取代常规化疗药物，并与同时具备光热效应和诱导保护性自噬效应的纳米颗粒联合，有望成为一种新型的特别适用于难治性及耐药性肿瘤的Chemo-PTT治疗策略。（@叶开） 穿越血脑屏障，胶质母细胞瘤治愈指日可待！ ACS Nano [IF:13.903] 由于化疗和生物疗法无法突破血脑屏障（BBB），胶质母细胞瘤（GBM）的治愈仍存在诸多挑战； 研究人员发现ApoE肽修饰的嵌合聚合物（ApoE-CP）可增强BBB转胞吞作用和对GBM靶向能力； 在动物实验方面，发现与常规GBM治疗药物Angiopep-2相比，其于脑内皮细胞的穿透率高达2.2倍； ApoE-CP携带皂草素（SAP）对GBM细胞具有特异性和较强的抗肿瘤效果，其半最大抑制浓度为14.2 nM ； 迄今应用负载SAP的ApoE-CP进行治疗时未发现明显副作用。 Apolipoprotein E Peptide-Directed Chimeric Polymersomes Mediate an Ultrahigh-Efficiency Targeted Protein Therapy for Glioblastoma 2018-11-27, doi: 10.1021/acsnano.8b05265 【主编评语】这种针对载脂蛋白E肽的多受体靶向策略似乎比单受体靶向更好。ApoE靶向和还原敏感的嵌合聚合体在治疗GBM的安全性和有效性方面具有巨大的潜力。（@叶开） 感谢本期周报的创作者：彭琪，叶开，yutouyl，张虎，尤老师，刘老师
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