【原】为什么化疗靶向免疫治疗都会出现耐药？耐药后如何成功逆袭，实现长期生存？

药物（化疗、靶向和免疫）耐药问题一直都是癌症患者和家属、医护人员和癌症研究者面临的最具挑战性的问题之一。因为癌细胞的耐药性是癌症治疗失败的主要原因之一，这可能导致癌症很快复发/疾病进展，最终造成患者死亡。那么，癌症耐药是什么原因造成的？如何避免它呢？

癌症耐药性的原因

耐药主要有两种类型：即未接触药物时已经存在的内源性耐药和接触药物后产生的获得性耐药。以下是癌症产生内源性和获得性耐药的不同机制。

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内源性耐药

内源性耐药是肿瘤整体的特征，通常在治疗开始之前就存在。内源性耐药可能在缩小的肿瘤中很明显，然后对治疗停止反应，或者在治疗继续时开始变大。

癌细胞产生内源性耐药的途径包括：

①现有的细胞差异

癌细胞并不都是一样的。即使在一个肿瘤内，也可能存在多个具有不同分子和遗传特征的癌细胞株。

其中一些癌细胞可能会发生突变（基因发生变化），从而产生耐药性。一旦治疗杀死了脆弱或敏感的细胞，耐药细胞将开始繁殖，最终形成大部分的肿瘤。这些细胞继续生长和扩散。

②肿瘤微环境

在治疗过程中，肿瘤周围区域（其微环境）的条件可能会发生变化。例如，某些类型的细胞可以保护肿瘤免受免疫系统的攻击。此外，将更多此类细胞进入肿瘤中的变化可能包括对治疗的耐药性。

③癌症干细胞

除了癌细胞群体中不同的遗传特征，还有称为癌症干细胞的特定类型的癌细胞可能生活在肿瘤内。

癌症干细胞具有独特的属性，这使它们在对抗化疗等药物时具有特殊的优势。它们可能是治疗结束后仅存的癌细胞，它们可以继续生长、分裂并在肿瘤中重新生长。

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获得性耐药

获得性耐药是细胞内对治疗产生的反应，通常是由基因突变或改变其蛋白表达来中和药物引起的。获得性耐药可以在任何时候出现。肿瘤甚至可能产生多种耐药性。

癌症耐药的外在机制包括：

①灭活药物

癌细胞可能会开始产生可以灭活的蛋白质（或更高水平的蛋白质），这可能会使抗癌药物失活、阻断或破坏抗癌药物，从而降低药物的有效性。这些细胞可以将药物运送到细胞内不同的区域，以阻止它们产生预期的效果。

②关闭细胞死亡

细胞凋亡（apoptosis）指为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主的有序的死亡。细胞凋亡与细胞坏死不同，细胞凋亡不是一件被动的过程，而是主动过程，它涉及一系列基因的激活、表达以及调控等的作用，它是为更好地适应生存环境而主动争取的一种死亡过程。

一旦负责凋亡的”自杀”基因无法正常发挥作用，细胞将可能无限增值，最后形成癌组织。

③代谢药物

癌细胞可能会改变它们与抗癌药物相互作用的方式，从而降低药物的效力。有些药物需要在细胞内进行修饰才能被激活并产生抗癌作用。没有细胞的这种新陈代谢，药物是无效的。

④改变药物靶点

抗癌药物靶蛋白的突变会降低药物的疗效，因为它们不能很好地与靶蛋白结合。如果结合力不够强，药物的效力就会降低。

细胞可能会完全停止表达靶分子。例如，乳腺癌中的雌激素或孕激素受体是激素疗法的靶点。

⑤加速DNA修复

许多抗癌药通过破坏癌细胞的基因来杀死细胞。通过增强DNA修复机制，癌细胞可能会降低这些药物的效果。

⑥基因扩增

基因扩增导致药物靶点分子的增加，是导致机体对药物产生耐药性的另一种机制；并且基因在一些癌细胞中的扩增，也会让DNA修复的效率增加，比如烷基转移酶活性增加，从而导致对阿霉素等烷基化剂耐受的发生。

⑦调整蛋白质和基因表达

导致耐药性的表观遗传改变是影响细胞内某些蛋白质数量的变化。

这些类型的基因表达变化也可以通过细胞中称为miRNA的独特RNA结构来实现。这些变化可以增加或减少由任何特定基因产生的蛋白质的数量。

⑧改变癌细胞内药物浓度

有时候，癌细胞的变化会降低细胞内的药物浓度，可以通过减少细胞外允许药物进入的蛋白质数量或通过增加泵出药物的蛋白质数量来实现。

这些变化将通过增加或减少特定基因的表达（即它被合成成蛋白质的次数）或放大基因来发生。

改变癌细胞内药物浓度的一个主要因素是一种叫做MDR1（多重耐药）的基因。MDR1可以阻止药物进入细胞，并将药物排出细胞。

如何抗击癌症耐药性？

如果癌症对化疗或其他药物没有反应，医生可能会采取几种方法。因为任何特定的患者都可能通过几种途径产生耐药性，所以最好的治疗方法可能是多种治疗方法结合使用。许多其他的耐药性方法仍在细胞、动物或临床试验中进行试验。

1、通过同时使用多种化疗药物治疗癌症，也被称为联合化疗，可以在癌细胞有机会反击之前削弱它们的防御能力。此外，使用以不同方式发挥作用的药物也有助于减少副作用和提高治疗反应性。

2、靶向药物出现耐药怎么办？耐药的根本原因是肿瘤产生了新的基因突变，最好是再次进行基因检测。如果患者身体情况不适宜手术或者穿刺，可以使用外周血进行替代，检测血液中的循环肿瘤DNA（ctDNA）。建议在首次检测就组织与血液一起检测，获取最全的信息，最大程度为患者提供有效的个体化治疗。

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本检测针对EGFR、KRAS、ALK、BRAF、MET、ERBB2（HER2）、NRAS、KIT、PIK3CA等671个肿瘤相关基因全部编码区域。检测范围包括基因编码区单核苷酸位点变异（SNV）、小片段插入/缺失（INDEL）、融合基因（Fusion）、拷贝数变异（CNV）等突变类型。

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3、免疫治疗耐药后怎么办？对PD-1抑制剂有效的患者，一般来说，疗效较持久；但是，大概有30%左右的患者，会出现耐药。

主要的处理措施包括：

①PD-1耐药后继续使用PD-1药物；

②原PD-1无效后更换另一种PD-1药物；

③更换使用CTLA-4抗体或者双免疫联合；

④可尝试免疫联合化疗/放疗；

⑤PD-1单抗无效后更换为PD-L1单抗。

参考来源：

https://www.

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【重要提示】本公号【家属说】文章信息仅供参考，具体治疗谨遵医嘱！

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