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食管、胃肠肿瘤的手术、化疗、放疗、靶向和免疫疗法有哪些新的成果或突破？ 1月23～25日，2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）胃肠道癌症研讨会（GICS）在美丽的“海滨山城”旧金山如期举行。本届为期三天的会议共公布了800多个摘要，呈现了食管、胃、胰腺、小肠和结直肠、肝胆等部位癌症的最新研究和临床进展。要点提示 BRAF突变型转移性结直肠癌：靶向联合治疗改善生活质量和生存期 结直肠癌：肠道微生物组与年轻人发病增加有关？ 不可手术的食管癌：增加放疗剂量并无益处 MSI-H/dMMR结直肠癌：一线免疫疗法有持久疗效 不可治愈的转移性结直肠癌：无需切除原发灶 胃癌：Avelumab维持治疗没有生存获益 血液测试可准确检出多种胃肠道癌症，特异性达99％，敏感性高达80％ I期结肠癌治疗后无结肠镜监测，死亡风险增高 晚期难治性结直肠癌：免疫治疗疗效如何？
BRAF突变型转移性结直肠癌：靶向联合治疗改善生活质量和生存期对大型3期BEACON试验数据的进一步分析表明，与标准化疗相比，靶向药物联合治疗可提高结直肠癌（CRC）患者的生活质量，并改善其生存（摘要号8）。但是，专家质疑这些有限的收益是否值得增加成本。BEACON试验纳入BRAF V600E突变型转移性CRC患者，研究encorafenib和西妥昔单抗联合或不联合binimetinib的靶向治疗疗效，并与标准化疗方案（包括依立替康+西妥昔单抗，或FOLFIRI联合西妥昔单抗）进行比较。疗效结果显示靶向治疗方案的疗效更好，其已在2019年世界胃肠道癌症会议（WCGC）上发布，并且随后在《新英格兰医学杂志》上发表。目前的二级分析显示，与化疗相比，靶向疗法可使生活质量恶化情况减少，相关数据已在GICS 2020会议上公布。美国得克萨斯大学MD安德森癌症中心Scott Kopetz介绍，研究者使用欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）生活质量问卷（QLQ-C30）、癌症治疗-结直肠功能评估（FACT-C）问卷、EuroQol 5D-5L和患者的总体改变印象（Patient Global Impression of Change，PGIC），评估了患者的生活质量（次要终点）。
在会议上，Kopetz还简要介绍了手稿提交后的最新疗效数据（截止于2019年11月）。在中位随访12.8个月时，三联疗法组的总缓解率为27％，双联疗法组为20％，对照组为2％。三联和双联疗法组中位总生存（OS）均为9.3个月，而对照组为5.9个月。此外，包含亚组分析的完整更新结果将在未来的大会上发表。★ 小结 对于BRAF V600E突变型转移性CRC患者，靶向联合治疗——双联或三联疗法均可维持更好的生活质量，并且双联疗法组和三联疗法组之间的生活质量没有明显差异。 在许多高收入国家中，50岁以下成人的CRC急剧增加，对其原因人们有诸多猜测。那么，肠道微生物组究竟是否与此有关？本次会议上，一项小型研究显示，年轻和老年CRC患者之间的肠道微生物组存在差异。例如，具核酸核杆菌（Fusobacter nucleatum，简写为“F nuc”，一种人类口腔固有的口腔细菌，在牙周疾病中起作用），在年轻患者中的存在比以前认为的要高。然而，另一种细菌Moraxella osloensis（简写为“M osloensis”），在75岁以上的患者中的检出率约是45岁以下患者的4倍。（摘要号241）主要作者、美国乔治敦大学伦巴第综合癌症中心Benjamin Weinberg指出，尽管这些发现仅是非常初步的数据，但是很有趣。希望通过进一步的研究，能找到使用疫苗或抗生素的潜在靶标。在这项研究中，Weinberg及其同事比较了45岁之前和65岁以后被诊断CRC患者的肿瘤内微生物组。他们从肿瘤中提取DNA，并使用16S核糖体基因测序进行分析，并比较年轻患者和老年患者肿瘤中F nuc以及其他类型细菌和真菌DNA的频率。分析中既包括原发性肿瘤，也包括转移性肿瘤。结果显示，年轻患者的中位年龄为39.2岁（n = 18），而老年患者是72.8岁（n = 13）。样本中共检测到478种独特的细菌和真菌，其中5例年轻患者（28％，左侧4例，右侧1例）和3例老年患者（23％，左侧1例，右侧2例）的肿瘤中检测到F nuc，两者无显著差异（P=NS，Fisher's Exact test）。年轻患者和老年患者的M osloensis的检出率存在显著差异（11％ vs 46％，P=0.043，Fisher's Exact test）。但是，年轻患者和老年患者的微生物组多样性没有显著差异（平均种类数：46 vs. 42，P = NS）。Weinberg表示，确定微生物组可潜在识别处于CRC风险的年轻个体。可进行适应性筛查，而不是每个人都进行结肠镜检查。如果我们能够鉴定出高风险的粪便微生物组——尝试研究粪便与肿瘤的细菌组成，则可能有助识别罹患CRC的高风险个体。美国Roswell Park 癌症中心Tong Dai评论指出，鉴于该研究分析的样本量小和阴性结果，在结CRC发病与肠道微生物组之间建立关联还为时过早，更不用说因果关系和对患者预后的影响了。★ 小结 年轻和老年CRC患者之间的肠道微生物组存在差异，但是尚不能确定CRC发病与肠道微生物组之间的关联。 III 期ARTDECO研究显示，对于接受根治性放化疗（definitive chemoradiation）的食管癌患者，增加放疗剂量似乎并未改善预后。（摘要号281）主要作者、荷兰阿姆斯特丹大学医学中心Maarten C.C.M. Hulshof表示，2002年的剂量递增试验发现，增加放疗剂量未能改善生存或局部/区域控制。经过多年的努力，我们现在又回到了起点，标准放疗剂量仍为50 Gy。Hulshof指出，在食管癌放疗中，用于局部区域控制的标准剂量约为50 Gy，低于其他实体瘤部位的剂量。 例如，喉、肺、膀胱和子宫颈恶性肿瘤为60 Gy～80 Gy。同样，与其他肿瘤部位相比，食管癌的局部区域控制率也较低（食管癌为50％，喉、膀胱和前列腺癌症为70％～85％）。在这项研究中，260例不符合手术条件、临床分期为T2-4 N0-3 M0的食管癌患者随机接受标准剂量放疗（原发肿瘤病灶和区域淋巴结接受超过28次分割照射，总计50.4 Gy）或高剂量放疗（原发灶每次分割剂量增加0.4 Gy，区域淋巴结照射剂量不变，总计61.6 Gy），并同时接受6周期的卡铂（AUC 2）和紫杉醇（50 mg/m2）化疗。主要终点是局部无进展生存（PFS）改善15％。次要终点是局部区域PFS、总生存和毒性。按组织学亚型进行分层，两组的鳞状细胞癌均约占60％。中位随访48个月。标准剂量组和高剂量组的3年局部PFS率分别为71％和73％，3年OS率分别为41％和40％，均无显著差异。按组织学亚型进行分层分析，鳞状细胞癌患者的3年局部PFS率为77％，腺癌患者为62％，但到5年局部PFS率的差异基本消失。此外，与标准剂量组相比，高剂量组的4级和5级毒性更高，分别为：10.8％ vs 13.6％以及5％ vs 8.5％。★ 小结 Hulshof总结指出，增加放疗剂量未能改善食管癌患者的PFS，标准建议剂量仍为50.4 Gy。 MSI-H/dMMR结直肠癌：一线免疫疗法有持久疗效II期CheckMate 142试验的更新结果显示，对于未经治疗、具有高度微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的转移性CRC患者，抗PD-1/CTLA-4联合免疫疗法可产生持久缓解和较高的生存率。（摘要号11）美国南加州大学诺里斯综合癌症中心Heinz-Josef Lenz介绍，在CheckMate 142试验中，45例患者转移性MSI-H/dMMR CRC患者接受纳武利尤单抗（3 mg/kg，每2周1次）和低剂量ipilimumab（1mg/kg，每6周1次）治疗，直至疾病进展或毒性不可耐受。中位随访20个月，中位PFS或OS均未达到。在治疗15个月时，PFS率和OS率分别达75％和84％。该联合治疗具有很高的活性，18％患者获得完全缓解（CR，盲态独立中心评估），40％患者获得部分缓解。总体上，58％患者获得缓解，22％患者疾病稳定，78％患者获得疾病控制，84％患者的肿瘤缩小。3/4级治疗相关不良事件（AE）发生率为20％，严重的3/4级AE发生率为11％，由于治疗相关AE而停止治疗的患者比例为11％。患者的中位年龄为66岁，大多数（62％）患者在最终进展成转移性病变之前被诊断出患有早期疾病。按右侧和左侧肿瘤、KRAS/BRAF突变状态等分层的亚组分析显示，所有亚组从治疗中获得的益处相似。★ 小结 Lenz指出，纳武利尤单抗和低剂量ipilimumab联合治疗表现出具有临床意义的持久益处，其或可为MSI CRC的一线治疗提供新的选择。 日本的JCOG1007研究显示，对于原发灶无症状的新诊断转移性CRC患者，化疗前切除原发灶并没有生存益处。（摘要号7）日本国立癌症中心医院Yukihide Kanemitsu介绍，该项III 期随机临床试验入组160例新诊断IV期CRC、原发灶无症状的患者，随机接受原发灶切除术+化疗（n=78）或单纯化疗（n=82）。两组的化疗方案均为医生选择的改良FOLFOX6（亚叶酸钙、氟尿嘧啶和奥沙利铂）联合贝伐珠单抗（86％）或卡培他滨和奥沙利铂联合贝伐珠单抗（14％）。总体上，患者的中位年龄为65岁，约54％为男性，大多数患者体能状态良好（91％）。绝大多数患者的原发肿瘤位于结肠（92.5％）手术+化疗组患者的中位OS为25.9个月，单纯化疗组为26.7个月，两组之间无显著差异（HR 1.10，95％CI 0.76-1.59 ，P=0.69）。同样，两组的中位PFS也无明显差异，手术+化疗组为10.4个月，单纯化疗组为12.1个月（HR 1.08，95％CI 0.77-1.50）。此外，单纯化疗组的1年和3年OS率分别为84.4％和32.1％，而手术+化疗组分别为76.2％和33.4％。单纯化疗组的1年和3年PFS率分别为50.8％和3.2％，手术+化疗组分别为44.4％和56％。★ 小结 Kanemitsu指出，化疗仍然是无症状的不可切除IV期CRC患者的标准治疗方法，不建议这些患者行原发灶切除术。 JAVELIN Gastric 100试验显示，对于未经治疗的HER2阴性晚期胃癌或胃食管连接处癌患者，使用免疫检查点抑制剂进行换药维持（switch maintenance）治疗未能改善OS。（摘要号278）
德国约翰内斯古滕贝格大学诊所（Johannes Gutenberg-University Clinic）Markus Moehler介绍，在全部随机患者或PD-L1阳性患者中，试验结果均未达到主要终点（即证明“avelumab维持治疗的OS优于持续化疗或最佳支持治疗”）。在该研究中，近500例患者一线诱导化疗后无疾病进展，他们被随机分配接受抗PD-L1药物avelumab维持治疗或继续化疗/最佳支持治疗（对照组）。结果显示，avelumab组患者的OS为10.4个月，对照组为10.9个月（HR 0.91，95％CI 0.74-1.11，P=0.178）。在54例PD-L1阳性患者中，avelumab 组的OS为16.2个月，对照组为17.7个月（HR 1.13，95％CI 0.57- 2.23，P=0.635）。针对137例PD-L1阳性、综合阳性评分（CPS）≥1患者（通过FDA批准的22C3测定法确定，该方法可检测肿瘤细胞和浸润性免疫细胞）的探索性分析显示，avelumab 组的OS为14.9个月，对照组为11.6个月（HR 0.72，95％CI 0.49-1.05）。★ 小结 JAVELIN Gastric 100试验未达到主要终点，在总人群或PD-L1阳性人群中均未观察到avelumab维持治疗的OS获益。 血液测试可准确检出多种胃肠道癌症，特异性达99％，敏感性高达80％一项前瞻性病例对照研究显示，单项基于血液的测试可以准确地检测多种胃肠道（GI）癌症，并且在大多数情况下可以查明肿瘤的位置。（摘要号283）美国Dana-Farber癌症研究所Brian Wolpin介绍，该项检测游离DNA甲基化的血液测试的特异性达99％以上，在312例GI癌症患者组成的训练集中敏感性达82%，在135例GI癌症患者组成的验证集中敏感性达81％。在2000多个无癌对照者中，该测试在训练集中实现了99.8％的特异性（在1,521名个体中有3个假阳性），在验证集中实现了99.3％的特异性（610名个体中有4名假阳性）。此外，该测试的准确性随着疾病分期增高而增高。对于I期癌症患者，敏感性略低于50％，但IV期病例接近100％。对于I～III期疾病，训练集的敏感性为73％，验证组的敏感性为71％。该测定还可高度预测肿瘤的位置，在训练集91％患者和验证集89％患者中正确预测了肿瘤位置。★ 小结 基于检测游离DNA甲基化的血液测试可准确检出多种胃肠道癌，特异性达99％，敏感性高达80％，并且可高度预测肿瘤位置。根据美国国家癌症登记处的数据，对于I期结肠癌治疗后未能进行结肠镜检查的患者，其癌症特异性死亡相对风险增加3倍多。（摘要号618）美国Central Florida大学Robert B. Hines介绍，研究人员进行了两次统计分析。首次分析仅包括随访≥3年的患者，这与初次结肠镜检查的时限相吻合。第二次分析包括所有随访数据，并将第一和第二次监测结肠镜检查视为时间依赖性暴露。他们还计算了预防1例结肠癌特异性死亡所需的治疗人数（NNT）。首次分析显示，随访期间未进行结肠镜检查监测患者的癌症特异性死亡风险增加3倍以上。第二次分析表明，与接受1次结肠镜检查的患者相比，接受2次结肠镜检查患者的癌症特异性死亡风险降低了近50％。首次分析显示，在2138例患者中有60例癌症特异性死亡病例，NNT为54.1，可预防估计的39.6例死亡（66.9％）。在第二次分析中，没有行结肠镜检查的2,425例患者发生了169例结肠癌死亡，NNT为18.6，可预防130.6例死亡（77.3％）。★ 小结 Hines指出，尽管I期结肠癌治疗后发生癌症特异性死亡的绝对风险很小，但研究结果仍表明，结肠镜监测可能有助于预防大多数的死亡。 加拿大大学健康网络Eric Chen及其同事报道，在他们开展的一项纳入180例晚期、难治性CRC患者的研究中，PD-L1抑制剂durvalumab联合抗CTLA-4单抗tremelimumab可将OS延长至中位6.6个月，而最佳支持治疗的中位OS为4.1个月（HR 0.72，90％CI 0.54-0.97，P=0.07）。但是，该联合治疗不能改善PFS，联合治疗组的PFS为1.8个月（90％CI为1.8-1.9个月），而最佳支持治疗组为1.9个月（90％CI为1.8-1.9个月）。（摘要号481）德国Klinikum Darmstadt的Carl Schimanski及其同事报道， 在他们开展的一项独立研究中，纳入121例仅限肝转移的IV期CRC患者。结果发现，无论MUC1表达水平如何，tecemotide（L-BLP25，一种针对MUC1抗原的疫苗）对无复发生存（RFS）和OS均无任何影响。（摘要号480）★ 小结 在难治性或晚期CRC治疗中，免疫疗法获益有限。 参考文献 [1]https://www./viewarticle/924397 [2]https://www./viewarticle/924282[3]https://www./viewarticle/924238[4]https://www./meetingcoverage/mgics/84514[5]https://www./meetingcoverage/mgics/84570[6]https://www./meetingcoverage/mgics/84545[7]https://www./meetingcoverage/mgics/84525[8]https://www./meetingcoverage/mgics/84508[9]https://www./meetingcoverage/mgics/77568[10]https://www./meetingcoverage/mgics/77549
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