血管紧张素转化酶抑制剂与血管紧张素II受体拮抗剂

肾素-血管紧张素-醛固酮系统对血压具有重要的调解作用，能调节血流量，电解质平衡以及动脉血压。肾素是一种天冬氨酰蛋白酶，它能使血管紧张素原转化血管紧张素Ⅰ，血管紧张素Ⅰ在血管紧张素转化酶(Angiotensin Converting Enzyme，ACE)的作用下生成血管紧张素Ⅱ，血管紧张素Ⅱ作用于血管紧张素受体，产生激动作用，引起血管收缩，血压上升。同时，血管紧张素Ⅱ还作用于肾上腺皮质，使之释放盐皮质激素醛固酮，该物质促进水钠潴留，使血容量增加，血压上升。 激肽原在酶作用下转变为具有血管扩张活性的缓激肽，使血压下降。ACE使缓肌肽降解为无活性片断，间接引起血压升高。 目前，影响该系统的降压药可分为血管紧张素转化酶抑制剂(Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor，ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)能抑制血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ。此类药物可用于治疗高血压，特别适用于患有慢性充血性心力衰竭(CHF)、左心室功能障碍(LVD)或糖尿病的高血压病人。ACEI能引起动脉和静脉的扩张，不仅使血压降低，而且对患CHF的病人的前负荷和后负荷都有较好的效果。ACEI可以单独使用，也可以与其他降压药联合使用。 自1981卡托普利上市以来，此类药物发展很快，品种也很多。代表药物有卡托普利(captopril，9-73)、阿拉普利(alacepril，9-74)、依那普利(enalapril，9-75)、赖诺普利(lisinopril，9-76)、培垛普利(perindopril，9-77)和福辛普利(Fosinpril，9-78)等。从结构上看，卡托普利含有巯基，阿拉普利含有硫醇酯基、福辛普利含有次磷酰基，其他药物结构中含有二羧基。 卡托普利(captopril) 化学名为1-[(2S)-2-甲基3-巯基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸。曾用名巯甲丙脯酸、开博通。 本品是一种白色或类白色结晶粉末，略带有大蒜气味。卡托普利有两种晶型，一种为不稳定型，mp 87~88℃，另一种为稳定型，mp 105.2~105.9℃。极易溶于甲醇，溶于无水乙醇、丙酮，略溶于水，难溶于乙醚，不溶于己烷。 卡托普利结构中有两个手性中心，都是S构型。其结构母体脯氨酸为L-型，天然氨基酸均为L-构型。 本品具有酸性，羧基的酸性强pKa13.7，巯基也显示一定弱酸性，pKa29.8。 卡托普利能特异地抑制血管紧张素转化酶，阻断血管紧张素I转化为Ⅱ，并能抑止缓激肽失活。对多种类型高血压均有明显的降压作用，并能改善充血性心力衰竭患者的心脏功能。 本品能引起皮疹和味觉障碍，与结构中的巯基有关。 卡托普利的合成是用2-甲基丙烯酸和硫羟乙酸加成，得到外消旋2-甲基-3-乙酰巯基丙酸，该酸经氯化反应转化为酰氯后与L-脯氨酸反应生成乙酰卡托普利的R,S体和S,S体的混合物。加入二环己基胺成盐，因其在硫酸氢钾溶液中的溶解度不同而分离，得到(S,S)-体。碱水解除去保护基得到卡托普利。 依那普利（9-75）为一前药，是依那普利拉的乙酯。其活性形式依那普利拉（9-79）含有两个羧基，为一种长效的血管紧张素转化酶抑制剂。 (二)血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 长期使用ACEI会造成肾素和缓激肽的积累。缓激肽除降压作用外，还是一种炎症肽。血管紧张素Ⅱ拮受体抗剂能直接拮抗血管紧张素Ⅱ的血管收缩作用，不会影响缓激肽的水平。 常用的血管紧张素Ⅱ拮受体抗剂有: 氯沙坦(losartan，9-80)、缬沙坦(valsartan，9-81)、依贝沙坦(irbesartan，9-82)、以及替米沙坦(telmisartan，9-83)等，除替米沙坦外均具有联苯四唑结构。这些药物都是非肽类血管紧张素Ⅱ拮抗剂，它们克服了肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂沙拉新不能口服，易代谢，半衰期短等缺点。 氯沙坦(losartan) 化学名为2-丁基-4-氯-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）[1,1′-联苯]-4-基]甲基]-1H咪唑-5-甲醇。 本品为淡黄色结晶mp 183.5℃~184.5℃。结构中四氮唑环为酸性基团，酸性中等，其pKa5~6，能与钾离子成盐。 氯沙坦在胃肠道可迅速被吸收，生物利用度为35%。在体内一部分氯沙坦被同工酶CYP2C9和CYP3A4氧化形成EXP-3174（9-84）。EXP-3174为一种非竞争性AT1受体拮抗剂，其作用为氯沙坦的10～14倍，因此，服用氯沙坦所引起的综合性心血管效应归因于母体药物和代谢物的联合作用。 氯沙坦能特异性拮抗血管紧张素Ⅱ受体AT1，具有强力、持久的降压作用。临床用于高血压和充血性