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认识细胞因子释放综合征 介绍 细胞因子释放综合征（CRS）是一种致命的失控的全身炎症反应。CRS最常见于一些使用免疫相关生物治疗药物的患者。近期已批准通过了几种免疫治疗药物，如帕姆单抗、CAR-T细胞疗法，且免疫肿瘤学目前是一门迅猛发展的的次级学科。很多免疫治疗药物有很高的风险诱发CRS。随着这些药物的逐渐广泛使用，患者罹患严重CRS的情况将越来越多见。重症监护人员应熟悉这种临床病人的管理。 流行病学 CRS在不同的免疫治疗中可观察到不一样的发病率。可导致CRS的免疫药物包括：单克隆抗体如：利妥昔单抗和brentuximab。CRS还可发生于持续化疗或者应用雷利度胺进行免疫调节的患者。特别是一些T细胞参与的免疫调节治疗策略，例如嵌合抗原受体T细胞疗法(CART)，双特异性抗体或检录点阻断法都存在高风险诱发CRS。近期研究分析指出，急性淋巴细胞白血病患者接受CART疗法的患者94%存在CRS，27%发展为严重CRS（sCRS）。 CRS的临床表现可从非特异性的临床表现到严重危机生命的综合征。CRS的患者经常表现为发热、不适、头痛、恶心、呕吐、皮疹、肌肉疼痛、关节疼痛、僵硬。sCRS可合并危及生命的呼吸、循环、神经系统的毒性反应。呼吸系统表现如呼吸困难、呼吸急促，且低氧血症经常发生。心脏的并发症如心动过速、低血压、伴随肌钙蛋白水平升高的快速的心脏功能障碍。除此之外，还可出现毛细血管渗漏导致外周和肺部水肿。神经系统毒性可表现为轻度的神志错乱、幻觉、失语、嗜睡, 偏瘫，颅神经麻痹和癫痫发作。值得注意的是，神经系统症状还可以发生在CRS的峰值过后，其病理机制尚未清楚。CRS症状的出现似乎取决于被转移细胞的活化剂或增殖剂剂量的药代动力学，发病时间可从数分钟至14天，但经常发生在治疗开始首周内出现。严重CRS的诱发因素包括严重的疾病状态、年龄和存在并发症。 病理生理学 CRS的病理生理血并未完全清楚。CRS是由于免疫效应细胞和肿瘤细胞的交联导致大量的炎症因子释放。细胞因子的来源包括靶细胞本身和被募集至肿瘤部位的免疫细胞。这种连锁反应会导致免疫细胞的过度活化，例如巨噬细胞，通过正反馈调节导致细胞因子风暴和过度炎症反应，导致更多的细胞因子活化如IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, MCP-1释放，其中IL-6是CRS主要的炎症介质，可导致患者出现许多临床症状如：毛细血管渗漏、补体系统激活、凝血级联反应及随后出现DIC。  诊断 对于CRS来说，早期的识别是有效管理的关键，当高度怀疑CRS需转诊至ICU以确保密切监测和及时治疗。由于缺乏主要的特异性的临床表现，想要准确的诊断CRS非常困难。与诱发因素的时间关系是一个重要的诊断线索。异常的实验室检查包括肌酐升高、肝酶升高、凝血紊乱。明显的炎症标记物如铁蛋白升高是sCR典型表现。尽管IL-6与CRS的病理生理学密切相关，但其水平与CRS的严重性及治疗的反应性均无明显关系。鉴别CRS和其他相似的临床表现是非常重要的。因为治疗是明显不同的，且可能会影响到免疫治疗的预期效果。严重CRS和巨噬细胞活化综合征和嗜血细胞性淋巴组织增生症有很多相似的特征。此外肿瘤溶解综合征经常发生，而且和sCRS也存在许多共同点。过敏反应通常也存在皮疹、发热、呼吸困难、低血压和胃肠道症状。然而，这些综合征均至少存在一次不典型的暴露，而且终止治疗或者给予抗组胺药物、糖皮质激素后通常反应良好。最重要的是，大部分的癌症患者往往处于免疫抑制，CRS难以从临床上和脓毒症相鉴别。因此如果感染难以排除，应积极地启动经验性的抗生素治疗。 预防 目前已有数种预防措施可成功地降低严重CRS的发生率。基于肿瘤负荷调整剂量可有效的防治严重CRS。此外，严重CRS的预测因子可用于指导免疫治疗的风险监控。然而不幸的是，目前预测CRS的临床数据存在不一致例如持续高热、低血压和缺氧，神经系统症状、高的CRP和铁蛋白(> 10,000 μg/l)。细胞因子的分析可更有效的预测CRS的发生。此外，免疫疗法的药物研发进展可能会导致减少发病率。 治疗 CRS的治疗管理是极其复杂的，因为免疫抑制治疗减少炎症反应本身也存在使免疫疗法妥协的风险，且某些程度上炎症因子的释放也被认为是免疫治疗存在反应性的标志。目前建议需提出一种风险适应的方法去监测和管理CRS。低水平的CRS应该是对症治疗和密切监测。 严重CRS则需要积极地及时地治疗。如给予适当的管理，即使出现器官衰竭，CRS也可以获得较好的预后。妥珠单抗在治疗CRS的炎症反应有良好的疗效且不会削弱抗肿瘤效应，并可在数小时内改善临床症状。因此近期已被FDA通过批准使用，并作为sCRS的治疗手段。糖皮质激素因免疫抑制作用，仅可在严重的神经系统毒性反应和对妥珠单抗耐受情况下使用。 介绍 细胞因子释放综合征（CRS）是一种致命的失控的全身炎症反应。CRS最常见于一些使用免疫相关生物治疗药物的患者。近期已批准通过了几种免疫治疗药物，如帕姆单抗、CAR-T细胞疗法，且免疫肿瘤学目前是一门迅猛发展的的次级学科。很多免疫治疗药物有很高的风险诱发CRS。随着这些药物的逐渐广泛使用，患者罹患严重CRS的情况将越来越多见。重症监护人员应熟悉这种临床病人的管理。 总结 免疫治疗药物表现出令人印象深刻的治疗效果，但也存在严重危及生命的不良影响。因此，重症医学是处理现代癌症患者治疗过程中的并发症（如CRS）极为重要的组成部分。 原文请参阅：IntensiveCare Med. DOI 10.1007/s00134-017-4943- 关注“重症之声”的方法： |
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