 研究背景 使用阿替普酶（或重组组织纤溶酶原激活剂）进行静脉溶栓（IVT）已被广泛证明对急性缺血性中风患者有益。但早期神经功能恶化（END）在急性缺血性卒中IVT后第一个24小时发病率约占14％，且与不良预后强烈相关。然而对于大部分病例，END的机制尚不清楚，也没有被证实的有效治疗方法。 ARTIS试验发现，rt-PA静脉溶栓后立刻静脉输注300mg 阿司匹林并未改善3个月的功能预后，反而增加症状性颅内出血（sICH）的风险。不过，考虑到阿司匹林的对血小板聚集的不可逆性、药物作用持久以及非选择性抑制作用，以及ARTIS 研究中给予了有争议的高剂量阿司匹林（300mg），因此不排除 IVT 后早期抗血小板治疗的获益，特别是 END 患者。最近的研究发现IVT后立即静脉输注替罗非班能够显著降低病情好转后的恶化。 在这种情况下，我们通过对前瞻性多中心临床注册资料进行回顾性分析，评估了在非随机情况下IVT后24小时内，早期低剂量替罗非班治疗END患者的安全性和潜在疗效。 研究方法 纳入时间：2017年1月至2018年9月 参加医院：首都医科大学宣武医院，郑州大学第一附属医院，郑州大学第五附属医院和漯河市中心医院4个卒中中心 纳入标准：年龄≥18岁；根据指南推荐，在发作后4.5小时内使用tr-PA治疗的急性缺血性中风患者；在IVT后的前24小时内有早END。 排除标准：缺少NIHSS评分和其他关键信息；7天内使用任何抗凝治疗；已知的血小板减少症或者PLT≤100×109/L；机械取栓术或其他血管内手术治疗（例如，动脉内溶栓）；END后无头颅CT扫描；由ICH引起的END；由脑水肿引起的END；肾功能不全（Ccr<30mL/min）；肝功能异常（ALT>正常值上限的两倍，或AST>正常值上限的两倍）。 所有END患者均应尽快接受头颅CT检查，以排除脑出血或恶性水肿。 替罗非班治疗：5mg+NS100mL，0.25-0.5mg（5-10ml）按照1ml/min 的速度推注，随后0.25-0.5mg/h泵入。 每位患者使用替罗非班的具体时长由治疗医师根据患者的临床情况自行决定。IVT后持续服用替罗非班的最大时间为24小时，然后再使用其他抗血栓治疗。 观察指标 安全结果：症状性脑出血（sICH），任何脑出血（ICH），7天内或出院时的严重全身性出血，3个月时死亡率； 疗效结果：3个月时极好的功能预后（mRS评分为0或1）和3个月时良好的功能预后（mRS评分为0至2）。 症状性脑出血：与临床恶化相关的大脑或颅骨中任何明显的血管外出血，NIHSS评分增加至少4分，或导致死亡。 任何脑出血：根据海德堡出血分类的定义。 严重的全身性出血被定义为威胁生命的出血，需要立即进行医疗干预。 IVT的时间：中风发作到静脉rt-PA的时间。 END：IVT24小时内NIHSS评分增加≥4分，或者一个NIHSS类别中数值增加≥2分。 研究结果  在该研究的187例患者中，IVT治疗后24小时内，121例（64.7%）使用替罗非班治疗和66例（35.3％）未使用替罗非班治疗。四个中心接受替罗非班治疗的患者和END患者的比例分别为78.3％（47/60），61.8％（34/55），46.2％（18/39）和66.7％（22/33）。    纳入患者入院时NIHSS评分的中位数为7（四分位数范围，4-11），END之后为11（四分位间距7-16）。从中风发作到IVT的平均时间为162.5±37.2分钟。从完成IVT到END的中位时间为132.1±48.6分钟。在替罗非班组，高血压更常见，入院时舒张压更高，从IVT完成到END的时间更长。在非替罗非班组中，冠状动脉疾病和中风前使用抗血小板药物更常见。  sICH、所有ICH、死亡患者分布情况在替罗非班组与非替非班组之间无显著差异（p=1.000，p = 0.719，p = 0.847）。所有患者中均未发现有严重全身性出血的情况。根据年龄，入院时NIHSS评分，既往高血压，入院时收缩压和舒张压，END后的收缩压和NIHSS评分，冠状动脉疾病，中风前抗血小板使用情况，中风发作至IVT时间，注册中心，完成IVT至END的时间等调整后发现，早期使用替罗非班与sICH，ICH和死亡率无关，但与极好的功能预后（p= 0.027）和良好的功能预后（p= 0.011）密切相关。  在3个月时，61例（32.6％）患者获得了极好的功能预后（mRS≤1），替罗非班组46名（38.0％），非替罗非班组15名（22.7％）（p=0.033）；95例（50.8％）患者获得了良好的功能预后（mRS≤2），替罗非班组69名（57.0％），非替罗非班组26名（39.4％）（p = 0.021）。 在替罗非班组中，END发生到替罗非班输注时间平均75.0±41.6分钟，替罗非班的剂量为6.5±1.9mg。根据从END至替罗非班输注的时间和替罗非班的剂量进行亚组分析。根据年龄，入院时NIHSS评分，END后NIHSS评分以及从中风发作到IVT的时间校正后，从END到替罗非班输注时间仍然与极好的功能预后（每10分钟递增，aOR为1.42；95％CI，1.10–5.46；p= 0.02）和良好的功能预后（每10分钟递增，aOR，1.27；95％CI，1.04-6.88；p = 0.04）相关，而替罗非班的剂量与极好的功能预后（每增加1mg，aOR，2.77；95％CI，0.74-5.86；p = 0.22）和良好的功能预后（每1mg，aOR，2.06；95％CI，0.89–3.99；p = 0.18）无关。 讨论 IVT后24小时内早期使用抗血小板药物一直是有争议的临床问题，2018年AHA/ASA急性缺血性中风早期管理指南推荐，IVT后的第一个24小时内，可根据个人情况以及权衡风险获益后再考虑使用抗血小板聚集药物。因此，筛查出可能会从中获益的出血风险低的患者，这对于决定早期抗血小板治疗是必要的。 该研究VS ARTIS试验：1.结果不同：ARTIS试验的结果发现，在接受rt-PA治疗的急性缺血性卒中患者中，早期静脉内给予阿司匹林不能改善3个月的预后并增加sICH的风险。2.研究对象不同：ARTIS研究对象为所有接受rt-PA治疗的急性缺血性卒中患者；该试验研究对象为IVT后END患者。3.干预时间不同：ARTIS研究，超早期（rt-PA治疗开始后67±25分钟）静脉内给予阿司匹林治疗；该研究中，END发生到替罗非班输注时间平均75.0±41.6分钟；4.筛查不同：ARTIS试验中，静脉使用阿司匹林前未常规颅脑CT检查，不利于排除脑出血患者；该研究，所有END患者均行急诊头颅CT以排除ICH。 该研究结果VS其他糖蛋白IIb /IIIa拮抗剂研究的结果一致。CLEAR-ER试验表明，静脉内依替巴肽与rtPA联合治疗方案是安全的，且在依替巴肽联合治疗组倾向于更好的临床结果。替罗非班和依替巴肽作为具有高度选择性的糖蛋白IIb / IIIa受体拮抗剂，停药后7小时内血小板功能可恢复正常。这些特征可能支持糖蛋白IIb / IIIa拮抗剂在IVT后的最初24小时内可替代阿司匹林。 该研究另一个有意义的发现是早期低剂量替罗非班治疗的效果呈时间依赖性。已经证实用于急性缺血性中风的溶栓剂，可引起强烈且持久的血小板活化以及血小板相关的炎症。因此，在END后早期使用抗血小板药可能会阻止血栓进一步扩展，从而改善功能预后。 优势：这是目前IVT后最初24小时内处理END的最大研究。 局限性：首先，这只是一项探索性分析，而不是针对IVT后24小时内发生END的患者，早期使用替罗非班利弊的随机对照试验。其次，有关替罗非班输注时间的决定由负责的医生单独决定。但不同的临床治疗策略为我们提供了进行亚组分析的机会，并且我们发现替罗非班的疗效与时间有关。第三，由于排除了由ICH引起的END，因此sICH和其他安全结果的发生率相对较低。 结论 1.IVT后的最初24小时内，对患有早期神经功能恶化的患者输注小剂量替罗非班并不会增加症状性颅内出血，ICH和死亡率的风险，而与3个月的神经功能改 善有关。 2.END后最佳抗血小板时机以及剂量还需要在进一步的研究验证。 |
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