是药三分毒丨中药安全性评价技术

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在2000多年的历史长河中，中医药系统地收集、汇总了丰富的临床经验。但是，在其越来越吸引世界关注的同时，中药频繁带来的不良反应阻碍了其现代化和国际化进程。

中药毒性和安全性研究与化学药物和生物制剂不同，其难点主要来自本身的复杂性和不可预测的药物-机体相互作用。为了实现特定的中药毒性和安全性评价，迫切需要建立一个符合中药毒性特征的安全性评价平台。

中药安全性研究关键技术平台建立

研究人员重点关注了长时间使用中药过程中发生的渐进性中毒和不可预测性中毒，发现中药中有毒物质具有不确定性、安全剂量具有模糊性、毒性机制太复杂以及不同体质具有特异性。研究人员据此首次建立了一个系统匹配的中药安全性研究关键技术平台。

平台包含多种方法：中药毒性发现方法、中药毒理学研究的适用方法、中药相互作用的研究方法、中药减毒技术等。

平台支持使用最前沿的尖端技术，包括基因组学、代谢组学、基于药物代谢酶和受体途径的快速筛选方法、计算毒理学以及分子毒理学。

中药毒性的物质基础

研究人员应用此平台，首次建立了中药“十八反”中每对相克药物的化学指纹图谱、毒物差异指纹图谱、相关的质谱数据库和检索方法，比较了不同煎药方法以及时间。

根据比较结果，提出了组合煎煮和组合后煎煮更容易引起毒物结晶的观点。

以人参/藜芦为例，在不同煎药方法和时间下展开对比研究。结果表明，人参和藜芦配伍毒性增加的主要原因在于蒜藜芦碱、棋盘花碱、藜芦碱等藜芦类固醇生物碱毒物的浓度增加以及人参皂苷等活性成分的浓度下降。因此，建议通过改变煎药方法和时间来降低毒性。

此外，还将乌头不同配伍煎煮所得对比，发现乌头与川贝母可能并不相克，这种可能性已经得到了临床验证。这也从化学变化的角度解释了中药配伍毒性增加（和疗效降低）的物质基础，同时为临床用药提供了重要参考。

有毒中药的生物学机制

◑马兜铃酸

国际上首次报道了马兜铃酸肾病，给中药的国际化带来了负面影响。

使用建立的中药安全平台，研究人员发现了一种通过诱导细胞色素P450 1A2（CYP1A2）降低马兜铃酸毒性的机制。

结果发现，含马兜铃酸的中药诱发了急性肾损伤、慢性肾损伤和肾肿瘤的发生。结合细胞色素P450 3A4酶（CYP3A4）诱导物和含马兜铃酸的中药可以增强毒性，而结合CYP1A2诱导物和含马兜铃酸的中药可以降低毒性。

本研究有助于实现含马兜铃酸的中药的临床合理给药，也有助于消除国际上对中药的负面看法。

◑肝毒性吡咯里西啶类生物碱

肝毒性吡咯里西啶类生物碱（HPA）广泛存在于上百种药草中。这类生物碱是毒性最高的植物性肝毒性物质。

研究者发现了HPA通过调控线粒体依赖型细胞凋亡诱发肝毒性的新机制。研究首次发现，在没有奥索千里光裂碱型肝毒性吡咯里西啶类生物碱代谢激活的情况下可以产生毒性。

这一发现再次颠覆了国际上关于HPA毒性必须经过代谢激活的观念。

◑重金属

中药中有多种矿物药含重金属，部分中药重金属过量问题已经引起了国际关注。

通过红外光谱分析，研究人员判断朱砂在模拟胃酸条件下的浸出物可能是Hg₃S₂Cl₂。利用诸多成熟的谱学方法研究了模拟肠道条件下朱砂的浸出物。

结果发现，这些浸出物可能是各种汞硫复合物，其主要成分为HgS₂(OH)^–，通过肠道细菌将朱砂代谢为剧毒甲基汞的机会不大，大多数代谢产物是多硫化汞。

◑乌头

乌头作为一味重要的中药药物，经常导致心律失常。

研究发现，硫酸脱氢表雄酮（DHEA-S）等类固醇激素与心脏毒性密切相关。一定浓度的脱氢表雄酮（DHEA）可以抑制细胞内氧化产物丙二醛的形成，因此可以通过DHEA的直接抗氧化机制实现其抑制作用。

◑决明子与何首乌

在α-萘甲腈诱发的肝内胆汁淤积的小鼠模型中，发现决明子成分中的蒽醌类化合物抑制了肝脏胆汁酸外排泵（BSEP）且明显加重了胆汁淤积肝损伤。

在临床中，应避免药物与带有引起胆汁淤积倾向的决明子的配伍。何首乌提取物可以影响胆汁酸转运蛋白，使胆汁酸代谢异常小鼠体内的胆汁淤积显著增加，加重肝损伤。

中药经典配伍理论的确凿证据

中药“十八反”是最具代表性的经典中药配伍禁忌理论。

当对乌头对抗半夏、贝母、瓜蒌和白芨时，乌头对CYP3A和CYP1A2均有抑制作用，这种作用在对抗瓜蒌和半夏时尤其显著。

乌头主要通过CYP3A和CYP1A2代谢，使CYP3A和CYP1A2的抑制作用降低了乌头碱的去除效率并增加了其在体内的接触和毒性，从而产生配伍禁忌。

为了避免出现基于药物代谢酶的配伍禁忌，建议谨慎使用有毒物质为CYP3A和CYP1A2基质的中药。

研究人员首次揭示了甘遂与甘草配伍的机制。这两味药配伍后，CYP1A2和CYP2E1的活性增强，数量增加，CYP1A2和CYP2E1主要激活了与许多癌症密切相关的前致癌物和前毒物，因此这种配伍增加了患癌症的可能性。

✎改编丨赵莎莎

☟ 论文原文

Yue Gao, Aihua Liang, Xiaohui Fan, Limin Hu, Feiran Hao, Yubo Li. Safety Research in Traditional Chinese Medicine: Methods, Applications, and Outlook[J].Engineering,2019,5(1):76-82.

参考文献见原始论文