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经历了将近20余年的探索，一种全新的治疗药物（卡格列净），已获得美国监管部门的批准，用于防治糖尿病肾脏疾病（DKD）患者的肾功能受损、终末期肾病、心力衰竭和心血管死亡事件。尽管如此，DKD及其并发症带来的残余风险仍然很高，对于治疗DKD新药物的研发依然十分重要。 2019年是糖尿病肾脏疾病(DKD)研究领域关键的一年，因为我们见证了从“发现”转变为“治疗”创新的过程。这是近20年来，首个获得监管部门批准，用于延缓DKD患者肾功能受损、终末期肾病(ESKD)、心力衰竭和心血管死亡的治疗药物。尤其值得注意的是，美国食品和药物管理局(FDA)通过了钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)的抑制剂卡格列净可预防死亡的适应证的审批，这在任何治疗领域都很少获得批准，肾病领域也是首次。针对SGLT2抑制剂作为降糖药，在合并动脉粥样硬化性心血管疾病(CVD)或有高危因素的2型糖尿病患者心血管安全性结局的二次分析，意外地发现了对蛋白尿、估计的肾小球滤过率(eGFR)下降和1-3期终末期肾病（ESKD）的获益。CREDENCE研究针对2型糖尿病合并DKD患者，旨在比较在接受标准治疗（血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂）基础上，和安慰剂相比，卡格列净对肾脏及心血管结局的影响。该研究共纳入4401例eGFR30-90ml/min/1.73㎡(基线平均eGFR56ml/min/1.73㎡)和大量白蛋白尿(尿白蛋白/肌酐比>300 mg/g)的受试者。结果显示，与安慰剂组相比，卡格列净组可显著降低30%主要终点事件(即血清肌酐倍增、ESKD或肾脏或心血管死亡)的发生风险 (图1)。该结果提示，在2.5年随访期间，每使用卡格列净治疗28人，即可预防1次ESKD、血清肌酐倍增或肾脏死亡事件。此外，与安慰剂相比，卡格列净可降低组因心力衰竭和动脉粥样硬化性CVD事件而住院风险。总体而言，CREDENCE研究表明，在标准治疗基础上加用卡格列净可以为DKD患者提供肾脏和心血管保护。 SONAR研究代表了临床试验设计的一个转折点。该研究针对内皮素A受体拮抗剂-阿曲生坦在2型糖尿病合并DKD患者中的使用，采用富集设计，根据对药物的耐受(安全性)和应答者状态(有效性)选择受试者。纳入标准与CREDENCE研究类似，包括：抑制肾素-血管紧张素系统后仍有持续性大量蛋白尿。出于对不良安全事件的考虑，经临床或实验室检查诊断的心力衰竭，或者在6周开放式治疗期间使用阿曲生坦但血清肌酐升高的患者，将被排除。在该开放式治疗期间，蛋白尿的变化被用来确定应答者状态。所有纳入SONAR研究的受试者被分为应答组(在6周内蛋白尿减少>30%)和无应答组，然后随机分配到阿曲生坦组或安慰剂组。由于主要终点事件数低于预期(即血清肌酐倍增，ESKD或肾脏死亡)，研究者提前终止了该项研究。然而，对已经纳入的受试者进行分析发现，阿曲生坦可显著降低2648例应答者35%主要终点事件风险，以及3668例所有应答者和无应答者中28%主要终点事件风险(图1)。该结果提示，在2.2年的中位数随访期间，每减少1次ESKD、血清肌酐倍增或肾脏死亡事件，需使用阿曲生坦治疗53例应答者，或者45例所有应答及非应答者事件。和安慰剂相比，阿曲生坦更容易发生液体潴留，但是阿曲生坦组心力衰竭住院率并没有显著增加。因此，SONER研究不仅成功地展示了一种新的药物治疗DKD带来的益处，而且改进了研究设计方法，即通过根据安全性和治疗反应的初步评估纳入患者。 对胰高血糖素样肽1(GLP1)受体激动剂在2型糖尿病患者心血管结局的安全性研究结果表明，GLP1受体激动剂能有效降低血糖，不增加低血糖风险，且有心血管保护作用（特别是对于患有动脉粥样硬化性心脏病的患者）。对这些研究结果的二次分析发现，度拉糖肽和利拉鲁肽可以预防蛋白尿的发生和发展，以及eGFR的下降，特别是在eGFR<60ml/min/1.73㎡的患者更为明显。一项针对GLP-1受体激动剂对血糖的有效性及安全性研究也显示了同样的结果。AWARD-7研究纳入了577例中到重度慢性肾脏疾病(平均基线eGFR为38ml/min/1.73㎡)的2型糖尿病患者，比较甘精胰岛素与每周一次注射度拉糖肽的疗效。在1年多的研究期限内，度拉糖肽组eGFR没有显著下降，而甘精胰岛素组eGFR总体下降了3.3ml/min/1.73㎡，大量白蛋白尿患者下降了5.5ml/min/1.73㎡。Rewind研究是2019年发表的最新的2型糖尿病心血管结局研究。由9901例受试者组成的大型干预性队列 (平均基线eGFR77ml/min/1.73㎡)，中位随访5.4年，结果显示，度拉糖肽将肾脏次要终点（大量蛋白尿的生成、eGFR下降30%和ESKD）的风险降低15%。该结果主要是由大量白蛋白尿事件的减少推动的。值得注意的是，来自REWIND的探索性分析显示，度拉糖肽可使eGFR下降40%风险显著降低30%，eGFR下降50%风险显著降低26%。因此，GLP1受体激动剂可以安全有效地用于2型糖尿病的血糖控制，降低动脉粥样硬化性心血管疾病的风险，并作为一种潜在的治疗策略，保护肾功能，即使在糖尿病肾病晚期患者。 除了上述获得阳性结果的临床研究，我们也了解到哪些治疗对DKD无效。VITAL-DKD研究评估了维生素D、ω-3脂肪酸补充剂或两者同时补充是否可以延缓1312例2型糖尿病患者的eGFR下降（平均基线eGFR 85ml/min/1.73㎡)。在为期5年的研究期间，与安慰剂相比，治疗组既没有减缓eGFR下降的速度，也没有降低eGFR下降40%或ESKD的风险。PERL研究纳入了530例1型糖尿病患者，基线eGFR 40-99.9ml/min/1.73㎡，血清尿酸≥4.5 mg/dl，微量蛋白尿到大量蛋白尿（79%），或既往eGFR下降 ≥3ml/min/1.73㎡/年（21%）但蛋白尿正常。随机分为别嘌醇(一种用于降低尿酸水平的黄嘌呤氧化抑制剂)治疗组和安慰剂组。基线肾小球滤过率为67ml/min/1.73㎡。研究期限3年。结果发现，尽管别嘌呤醇有效地降低了尿酸，但两组的肾小球滤过率下降却均保持在较eGFR历史平均值下降3ml/min/1.73㎡的水平。 在取得显著的治疗进展后，人们对DKD的预防和治疗热情高涨。然而，目前仍然存在许多挑战，特别是怎样才能确保那些能从治疗中获益的患者接受到这些治疗。此外，DKD进展过程中伴随的风险、ESKD和肾脏死亡的风险很高，对于研发肾脏疾病治疗药物依然至关重要。未来的研究应该解决用药的时机以及联合用药是否可能对DKD有益。也许传统治疗标准的观点也将受到挑战，因为在现有治疗基础上继续可增加的治疗方法数量可能有限。最后，值得思考的是，那些无糖尿病但患有其他慢性肾脏病的患者，是否也可能从这些对DKD有效的治疗中获益。 关键进展：
图1：CREDENCE和SONAR临床研究的阳性肾脏结果。该图显示了CREDENCE研究中血清肌酐倍增、终末期肾病(ESKD)或肾脏或心血管死亡的主要终点及SONAR研究中血清肌酐倍增、ESKD或肾脏死亡的主要终点的风险比及95%的置信区间。CREDENCE和SONAR研究分别评估了钠-葡萄糖共转运体2抑制剂卡格列净和内皮素A受体拮抗剂-阿曲生坦在2型糖尿病合并糖尿病肾病患者中的应用。SONAR研究中，在最初6周的开放式治疗后，初始蛋白尿减少>30%的患者被认为是应答者。图中还标明了在每个研究期限中，每减少1次肌酐倍增、EASD或肾脏死亡事件所需要治疗的患者数（NNT） |
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