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虽然恶性肿瘤的治疗已经进入免疫治疗时代，但乳腺癌的免疫治疗仍在苦苦挣扎。2017年，全世界对乳腺癌免疫治疗的临床研究仍然很少。然而，随着2018年底在ESMO年会上发布的第三阶段无表情130研究，乳腺癌已经正式进入免疫治疗时代。目前，乳腺癌的免疫治疗主要集中在疫苗、嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗和免疫检查点抑制剂(ICi)上。如何合理选择人群和治疗模式，使更多的乳腺癌患者受益于免疫治疗，是该领域未来的发展方向。 疫苗 正在研究的乳腺癌疫苗包括:第一，蛋白质或多肽疫苗；第二，树突状细胞疫苗；第三，全肿瘤细胞疫苗；第四，基因疫苗。尽管这些疫苗的初步结果大多是阴性的，但仍有一些患者可以从中受益，这表明疫苗可能是实现乳腺癌个体化治疗的首选方法。 虽然乳腺癌疫苗已经开始受到重视，但仍然存在许多不足，包括:第一，肿瘤抗原免疫原性低；第二，我们只关注T细胞的激活，而对共刺激分子关注不够。第三，肿瘤微环境导致了T细胞功能的维持，忽略了效应期的杀伤效应。第四，它只适用于经过标准治疗的无病患者。汽车测试 卡氏疗法对实体肿瘤无效。目前，晚期乳腺癌化疗的靶点包括HER2、cMET、CEA等。相关临床研究大多处于第一至第二阶段。CAR-T疗法在实体肿瘤中面临许多困难和挑战。 首先，虽然CAR-T具有识别多种抗原的优势，但在实体肿瘤中仅识别少数癌细胞抗原，因为它只能识别细胞表面的抗原。如何提高目标抗原的识别效率？第二，如何确保患者外周血中持续存在高水平的细胞？第三，怎样才能有效地将细胞定位于肿瘤部位？第四，如何武装细胞克服肿瘤微环境对其的负面影响？为了解决这些问题，发展识别抗原的新方法，结合相关细胞因子，激活共刺激信号，阻断共刺激信号，以及结合其他免疫疗法都是未来可行的方向。 需要更多的临床试验来证明乳腺癌化疗的有效性和安全性。ICi 冷漠130研究是一项国际多中心、随机、双盲三期临床研究，旨在评估阿替唑单抗联合白蛋白紫杉醇一线治疗局部晚期或转移性TNBC的疗效和安全性。研究表明，阿替唑单抗联合化疗可降低有意治疗(ITT)人群和帕金森-L1阳性人群的疾病进展或死亡风险，并显著改善全氟辛烷磺酸。这是世界上第一个发表晚期TNBC患者阳性结果的三期免疫治疗研究。Pembrolizumab主要用于乳腺癌的ⅰ-ⅱ期临床研究。2018年，ASCO报告了Pembrolizumab联合PARP抑制剂Niraparib治疗转移性TNBC的第二阶段TOPACIO/KEYNON-162研究的初步结果。研究初步证实，无论BRCA1/2突变、帕金森病-L1状态或铂类药物的存在与否，PARP抑制剂联合PD-1单克隆抗体治疗转移性TNBC均有良好的效果。由于PD-1/PD-L1抑制剂对晚期TNBC病的反应率较低，且主要集中在某一亚群，因此可能是战略性改变肿瘤微环境，从而调节对PD-1/PD-L1抑制剂敏感性的有效途径。2018年ASCO会议报告了第二阶段TONIC研究，第一阶段TNBC临床研究结果在尼volumab治疗诱导肿瘤微环境改变后。该篮子研究表明，尼volumab疗法在短期放疗或低剂量化疗诱导后是有效的。 当前临床研究数据综述表明，PD-1/PD-L1抑制剂仍主要用于治疗晚期TNBC或HER2乳腺癌。不同临床研究的治疗效果不同，可能的原因包括:样本量小、帕金森病-L1定义不一致以及目标人群基线特征的差异。因此，有望通过更大样本量和统一标准的临床研究带来更多循证医学证据。目前正在进行的临床研究试图在以下领域取得突破: 首先，找到准确治疗的预测标记。目前，与免疫治疗效果相关的预测因子包括TILs、PD-L1、TMB和微卫星不稳定性。然而，到目前为止，除了关于帕金森病-L1与乳腺癌免疫治疗效果之间关系的少量数据外，其余指标需要进一步观察。 第二，寻找更有效的综合疗法。除化疗、抗HER-2靶向治疗和PARP抑制剂外，乳腺癌免疫治疗还可与放疗、CDK4/6抑制剂或第二次免疫治疗联合使用。未来的研究方向是结合其他治疗方法，扩大样本量，进一步开展三期临床研究。第三，探讨免疫疗法对不同分子类型乳腺癌患者的疗效。第四，探讨免疫疗法在新佐剂和佐剂治疗阶段的疗效。免疫疗法正在引领肿瘤治疗的方向。虽然疫苗、CAR-T疗法和ICIs取得了一定的成就，但乳腺癌免疫治疗仍存在许多未解决的问题。乳腺癌的免疫学特征需要进一步探索，免疫治疗方案需要进一步优化。随着基础研究和临床试验的全面推进，乳腺癌免疫治疗必将给我们带来更多的惊喜和希望 |
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