围手术期止血药的合理应用

围手术期出血是手术常见的并发症,严重者足以危及生命。除了手术无法彻底止血或止血不及时的原因外,机体凝血、纤溶功能障碍也是出血的重要原因。正常的止血机制有赖于凝血系统、抗凝系统、纤维蛋白溶解(纤溶)系统、血管壁、血小板和血液流变学等结构与功能的完整性及它们之间的生理性调节和平衡。任一环节的作用增强或减弱,都会破坏这种平衡,容易造成血栓形成或出血的发生。
1、围手术期患者凝血、抗凝状态的变化   
    围手术期间机体生理条件下的止血、凝血和抗凝、纤溶功能的动态平衡状态常受到破坏,任何一方加强或减弱均易导致血栓形成。对50名人工髋关节置换术患者体内的研究表明,患者围手术期存在凝血活性增强,抗凝活性减低、纤溶活性增强的失动态平衡状态,导致关节置换后静脉血栓栓塞并发症发生的危险性增加。同种异体肝移植术患者手术后,其凝血功能逐渐恶化,凝血酶原时间(PT)和活化部分凝血酶原时间(APTT)逐渐延长,血小板(PLT)和纤维蛋白原(FIB)逐渐减少。至新肝期,这种恶化情况逐渐达到高峰,以后除PLT外均逐渐好转,术后72ｈ基本恢复至术前水平。法洛四联征患者围手术期凝血功能变化,结果发现,术后7ｄ患者血红蛋白(Hb)和APTT均低于术前,动脉血氧分压(PaO2),凝血因子Ⅷ、Ⅸ含量均高于术前,而ＰＴ变化不明显。有研究表明,外科手术期间血浆纤溶活性增高,术后的纤溶活性可能处于“关闭状态”。手术和严重创伤后,血浆纤溶酶原激活物抑制剂(PAI)活性可能迅速增加,PAI1与组织型纤溶酶原激活物(tPA)快速结合后使tPA激活,血液中PAI 1的活性占优势,故机体纤溶活性降低。另外,反应性血小板增多和多种凝血因子含量增加,血液呈暂时性高凝状态,在手术后1～3ｄ尤为明显。也有学者发现,外科手术可使血液的凝血酶原片段(Ｆ1+2)和凝血因子Ⅸ激活肽的水平明显增加。因此,手术创伤可能也是血液处于高凝状态的重要原因之一,手术创伤越大,引起的血液内稳态失衡越严重。
   围手术期患者除非有出凝血功能障碍,术后1～2ｄ内常处于高凝状态,加之术后患者活动减少,止血药的应用应当慎微处理,否则可能引起肺血栓、脑血栓及下肢静脉血栓等严重不良反应。尤其对于下肢静脉血栓,术后应用止血药是其形成的独立影响因素之一,术后尽可能不用止血药,对静脉血栓高危患者应采取适当预防措施,监测凝血因子,同时皮下注射肝素,有利于减少血栓形成。因此,临床医生应慎重对待围手术期止血药的应用,合理规范地使用。
2、　围手术期临床常用止血药的特点及注意事项  
2.1　促进凝血系统功能的药物　它们能促进肝脏合成凝血因子,提高凝血因子活性,促进凝血因子从贮存部位释放,进而加速血液凝固,主要用于手术前、后的预防出血和止血。
2.1.1　血凝酶　血凝酶又称蛇凝血素酶或巴曲酶,其凝血酶样作用能促进出血部位的血小板聚集,释放一系列凝血因子,包括血小板因子3,能促进纤维蛋白原降解生成纤维蛋白Ⅰ单体,进而耦联聚合成难溶性纤维蛋白,促进出血部位的血栓形成和止血；其类凝血激酶样作用是由于释放的血小板因子3引起,凝血激酶被激活后,可加速凝血酶的生成,而促进凝血过程。可用于治疗和防治多种原因的出血。注射用血凝酶仅促进出血部位的血小板凝集,并不使血液处于高凝状态。
  血凝酶用于各类外科手术预防出血时应于手术前1ｈ肌注或手术前15静注1ku。DIC导致的出血和有血栓或栓塞史的患者、妊娠初3个月妇女不应使用。缺乏血小板或凝血因子(如纤维蛋白原等)的出血患者宜在补充所缺成分的基础上应用。原发纤溶亢进的出血患者宜配合应用抗纤溶药物;新生儿的出血宜配合应用维生素Ｋ。在用药期间,应注意观察患者的出血和凝血时间。本品虽无血栓形成风险,但仍应防止用药过量,否则疗效会下降。
2.1.2　维生素Ｋ　维生素Ｋ作为羧化酶的辅酶参与凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ｘ的合成,主要用于维生素Ｋ缺乏症及低凝血酶原血症。通过实验检查发现,多见滥用,除非预防用于小儿维生素Ｋ缺乏性出血的发生等。维生素Ｋ1迅速静注可出现面部潮红、出汗、胸闷等,甚至可致血压剧降而死亡。新生儿应用维生素Ｋ1后可能出现高胆红素血症、黄疸和溶血性贫血。对红细胞中缺乏葡萄糖 6 磷酸脱氢酶的特异质患者,维生素Ｋ2、Ｋ3、Ｋ4可诱发溶血性贫血。
2.1.3　酚磺乙胺　作用于血管的止血药,能增强毛细血管抵抗力,降低毛细血管通透性,并能增强血小板黏附功能。预防手术后出血应于术前15～30min静滴或肌注0.25～0.5ｇ,必要时2ｈ后再注射0.25ｇ。此药不良反应少,使用较多,但效果不甚确切。但要注意的是,有血栓形成史者慎用。此外,不要在使用前应用高分子量的血浆扩充剂,也不要与氨基己酸混合注射。
2.1.4　去氨加压素　静脉或皮下注射本品,可增加血浆内促凝血因子Ⅷ的活性2～4倍,也可增加血管中血友病抗原因子,并释出纤维蛋白溶酶原激活物,从而增强手术患者的凝血功能,减少术中出血量。本品对某些疾病如肝硬化、尿毒症、药物所致血小板功能障碍导致的出血有效，但对血小板减少而致的出血无效。应注意其不良反应，如尿量减少,少数病例可出现轻度血压升高,长时间使用应注意水、钠潴留情况,偶见短暂血压下降、心率加快、头痛、恶心。
2.2　抗纤维蛋白溶解药　主要通过抑制纤溶酶原各种激活因子,使纤溶酶原不能转变为纤溶酶,或者直接抑制纤维蛋白溶解,达到止血作用。该类药物主要用于治疗妇产科出血、肝硬化引起的消化道大出血、外科手术引起的出血或术后渗血、原发性纤溶症出血、晚期弥散性血管内凝血等出血倾向。本类药物主要有氨甲苯酸、氨甲环酸、凝血酸、抗血纤溶环酸、6 氨基己酸、二乙酰氨乙酸乙二胺等。本类药物对严重大出血,如癌症引发的出血无效,也不适用于非纤维蛋白溶解引起的出血性疾病。过量应用会诱发血栓形成,甚至造成心肌梗死；肾功能不良者进行泌尿科手术后出现血尿及有血栓形成倾向的患者应禁用或慎用此类药物。不良反应有头痛、头晕、恶心、呕吐、胸闷、嗜睡等。此外,6 氨基己酸由于在人体内排泄较快,且止血效果弱、作用持续的时间短而毒性反应较多,故临床上现已很少使用。
2.3　降低毛细血管通透性药　直接作用于血管平滑肌,增强小动脉、小静脉和毛细血管收缩力,降低毛细血管通透性,从而产生止血效果,主要用于毛细血管出血,对凝血过程无明显影响。本类药物主要有卡络磺钠和脑垂体后叶素。(1)卡络磺钠主要作用机制:增加毛细血管弹性,降低通透性,增加血管收缩力;促进凝血因子的活性,主要是促进凝血酶的活性和纤维蛋白原的溶解,进而使出血部位形成血栓而达到止血作用，主要用于治疗小血管破裂出血、咯血、鼻出血、视网膜出血等。另外,该药对痔疮引起的出血、产后出血、女性月经血量过多等也有很好的止血作用。(2)脑垂体后叶素是一种缩血管作用较强的止血药,可直接作用于血管平滑肌,收缩毛细血管、小动脉、小静脉,减少内脏血流量,促进血管破损处的血凝过程并形成凝块,从而起到止血作用，主要用于治疗肺血管破裂所致的咯血、门静脉高压引起的消化道出血等急症,还可用于治疗产后出血、产后子宫复旧不全、不完全流产等引起的出血症状。本药应缓慢静脉滴注。用药后,如果出现面色苍白、出汗、心悸、胸闷、腹痛、过敏性休克等不良反应,应立即停药。患有冠心病、心力衰竭、肺心病、高血压及动脉硬化的患者应禁用此类药物。
2.4　凝血因子制剂　该类制剂含有各种凝血因子,常作为替代和补充疗法,防治因凝血因子不足所致的出血。该类药物包括:人凝血因子Ⅷ、凝血酶原复合物、凝血酶、人纤维蛋白原、重组因子Ⅶ激活物等。
2.5　其他外用止血药　包括可吸收创面的止血封固剂、明胶海绵、吸收性止血绫、小蘖胺、云南白药、止血粉8号、止血消炎贴等。
3　围手术期止血药的合理应用   围手术期应用止血药物必须要有明确的凝血功能障碍实验室依据或临床依据,不提倡围手术期长期应用止血药物,应用时须遵循以下几点。
3.1　必须要有用药指征　除凝血功能障碍外,止血药的适应症:(1)已知凝血因子缺乏；(2)有易出血病史,患者本人诉经常出现瘀斑,出血后凝血慢,或者术前检查凝血指标延长1倍以上；(3)年老体虚,有手术病史或出血病史者,而无血栓性疾病史者；(4)饮食长期不良,严重贫血,术前中西医调整不能恢复,甚至输血亦不能纠正出血者；(5)大量出血,入院后大量输入不新鲜血者,经输入新鲜血仍见伤口渗血较多者；(6)术中发现有明显的广泛性渗血、明确的凝血功能障碍者；(7)出血800mL以上,经补液使血液稀释者。对处于高凝状态的患者,围手术期一般不需应用止血药；对于深静脉血栓、肺栓塞高发的手术,应考虑预防血栓形成;术前多有房颤,甚至有些有脑梗死,左心房血栓的患者,止血药的应用当属禁忌。围手术期是否应用止血药物应根据患者体质,病情,凝血功能,手术大小、部位,术中具体情况而行个体化处理。
3.2　提倡术前、术中用,术后原则上不用　预防术间出血,使手术野更加清晰,避免血肿产生等,应在术前用药。防止术后出血最关键的是术中彻底止血。对于术前凝血功能正常的患者,只要不是术中失血太多,其术后凝血功能没有太大变化,甚至有的患者因手术的应激造成凝血因子的释放,造成术后凝血机制更高。此外,围手术期患者卧床休息活动少,容易诱发下肢深静脉血栓形成。手术后患者卧床期间使用止血药物就更加容易导致深静脉血栓形成,造成肺栓塞等。对于某些手术,如心脏病患者的手术,术后一般不需应用止血药,而要加用低分子肝素钙抗凝。术后引流较多的手术一般用止血药效果不佳。因此,提倡术前、术中应用止血药,术后原则上不用药,在排除手术止血不彻底的因素后根据药物的药理性质,严格掌握适应证,合理使用止血药。
3.3　严格掌握止血药的剂量,避免因剂量不当带来不良事件　过量应用抗纤维蛋白溶解药会诱发下肢静脉、脑及肺部血栓形成,甚至造成心肌梗死。过量应用蛇毒血凝酶会导致止血作用降低。有学者认为,重型颅脑损伤的患者,尤其是手术治疗的患者,大多数在手术中或手术后不同程度地应用止血药,在一定程度上促进脑梗死形成,提示临床使用止血药时应加以考虑。
4　结语  综上所述,围手术期合理选用止血药,应明确患者的凝血状态,严格掌握适应证,合理使用止血药。我们不但要了解止血药的促凝血作用,而且要认识到一些止血药可能诱导血管内血栓形成,同时还要了解止血药与其他药物的相互作用。