白塞病的分型治疗

      白塞综合征（BS）是一种多系统性血管炎，其特点包括粘膜、皮肤、眼、血管、神经和胃肠道等是不同的临床表现。病人之间差别较大，几乎不能将BS视为单个临床实体。越来越多的证据支持在BS内可以区分以不同表型。聚类分析和多元技术已被用于识别BS表现的常见聚类，迄今为止，已描述了三种主要的疾病表型：（a）粘膜皮肤和关节型，（b）神经实质外和外周血管型，以及（c）神经实质和眼型。迄今为止，针对BS的管理指南已集中在每种特定BS表现的药物治疗上。但是，根据患者的具体表型而不是根据单一疾病的表现来定制治疗方法，可能代表针对BS的个性化治疗方法的有效策略。

        根据当前的EULAR建议以及有关其疗效的大量文献证据，一线治疗应被视为未接受过治疗的患者的首选。对于不能耐受或抵抗一线药物（或严重的BS形式）的患者，应根据可获得的文献证据考虑采用第二线或进一步的治疗方法。

      皮肤黏膜溃疡是最常见的，通常是最早的BS表现，复发的口腔和生殖器病变是该综合征的标志。虽然三分之一的BS人群仅表现出复发性皮肤粘膜症状，但也可以同时出现皮肤粘膜和关节受累。浅表静脉血栓形成（SVT）和深静脉血栓形成（DVT）是BS最常见的血管表现，总共影响多达40％的患者。嗜中性粒细胞在促进氧化应激，炎症和随后的内皮功能障碍中起关键作用，免疫抑制是治疗中枢和周围血管受累的关键策略。实质性中枢神经系统受累是BS发病率和死亡率的主要原因。大约一半的BS患者存在眼部受累，其中男性患病率较高，而老年人患病率较低。眼部受累是BS中最致残的并发症之一。后葡萄膜炎与实质性中枢神经系统受累之间存在显着关联。此外，男性、眼睛疾病、HLA-B51阳性和神经系统受累具有关联性。根据现有文献，皮肤粘膜和关节型的患者应开始单独使用秋水仙碱一线治疗，或与皮质类固醇联用，而对秋水仙碱耐药或不耐受的患者可考虑使用AZA。抗TNF-α或IFNα的使用应保留为真正的难治性或严重形式。

     对于表现为“神经实质外和周围血管表型”的患者，应建议使用免疫抑制剂和其他抗凝剂。传统的免疫抑制剂（主要是AZA）应作为一线治疗开始，而抗TNF-α药物代表有效的二线治疗。IFNα可能是一个有前途的替代方案。

     对于“神经实质和眼型”，建议在大剂量类固醇诱导治疗后，使用AZA一线治疗。对于表现严重的患者或对AZA不耐受或难治的患者，应使用抗TNF-α药物。

参考文献：Bettiol,A. et al. Treating the DifferentPhenotypes of Behcet's Syndrome. Frontiersin immunology10,2830,doi:10.3389/fimmu.2019.02830 (2019).

附 2018年EULAR关于白塞综合征管理的建议的更新。

BS呈现复发和缓解的特点，不同类型器官和系统受累具有较大的差异，以及男性和女性之间疾病进程的差异，都要求相应地个体化治疗。在BS患者中，皮肤，粘膜和关节受累可导致生活质量下降，但不会造成永久性损害，而未经治疗的眼睛，血管，神经系统和胃肠系统受累可导致严重损害甚至死亡。当只有皮肤，粘膜和关节受累时，可以根据患者的需要和症状对他们的生活质量的影响（与所用任何药物的不良反应相关的风险）进行定制治疗。当慢性口腔和生殖器溃疡引起瘢痕形成时，需要大力治疗以防止口咽部狭窄，闭塞和生殖器瘢痕形成。另一方面，当患者有器官受累时，应迅速抑制炎症并防止复发，以防止功能丧失。通常需要使用免疫抑制剂来达到此目的。在发病年龄较早的男性中，病程越严重，则提示此类患者应采取更积极的治疗措施，并在随访过程中提高警惕性。由于疾病表现通常随着时间的流逝而减弱，因此在治疗过程中可能逐渐缩小甚至停止治疗。

总则：BS是通常会复发和缓解的疾病，治疗的目标是迅速抑制炎症加重和复发，以防止不可逆的器官损害。为了获得最佳护理，必须采取多学科的方法。治疗应根据年龄，性别，器官受累的类型和严重程度以及患者的喜好进行个性化处理。眼，血管，神经和胃肠道受累可能与预后不良有关。随着时间的推移，许多患者的疾病表现可能会改善。

1，粘膜皮肤受累：应使用类固醇等局部措施来治疗口腔和生殖器溃疡。应首先尝试秋水仙碱以预防复发的皮肤粘膜病变，尤其是在主要病变为结节性红斑或生殖器溃疡（IB）时，可通过局部或全身措施治疗丘疹或痤疮样病变。BS的腿部溃疡可能是由静脉淤滞或闭塞性血管炎引起的。应该在皮肤科医生和血管外科医师的帮助下计划治疗方案。在某些情况下，应考虑使用诸如硫唑嘌呤、沙利度胺、干扰素-α、TNF-α抑制剂或前列腺素类药等药物。

2，眼部受累：BS葡萄膜炎的治疗需要与眼科医生密切合作，最终目的是诱导和维持缓解。任何患有后眼炎的患者均应采用硫唑嘌呤（IB），环孢素A（IB），干扰素-α（IIA）或单克隆抗TNF抗体（IIA）等治疗。全身性糖皮质激素应仅与硫唑嘌呤或其他全身性免疫抑制剂（IIA）组合使用。初发或复发发作急性葡萄膜炎的患者应接受大剂量糖皮质激素、英夫利昔单抗或干扰素-α治疗。玻璃体糖皮质激素注射是单侧加重患者的一种选择，可作为全身治疗的辅助手段。

3.孤立性前葡萄膜炎：对于那些预后较差的患者，例如年轻，男性和疾病的早期发作，可以考虑使用全身免疫抑制剂。

4，急性深静脉血栓形成：建议使用糖皮质激素和免疫抑制剂，例如硫唑嘌呤，环磷酰胺或环孢菌素A。

5.难治性静脉血栓形成：难治性患者可考虑使用单克隆抗TNF抗体。可以添加抗凝剂，条件是出血的风险较低，并且可以排除肺动脉瘤。

6.动脉受累：建议使用大剂量糖皮质激素和环磷酰胺。难治性病例应考虑单克隆抗TNF抗体。对于有大出血风险或高出血风险的患者，栓塞术应首选开腹手术。对于主动脉和周围动脉瘤，在进行干预修复之前，必须先用环磷酰胺和皮质类固醇治疗。如果患者有症状，则不应延迟手术或置入支架。

7.胃肠道受累：BS的胃肠道受累应通过内窥镜检查和/或成像。应排除NSAID溃疡，炎症性肠病和结核病等感染。

8.难治性和重症胃肠道受累：在穿孔，大出血和梗阻的情况下，必须进行紧急外科咨询。急性加重期间应考虑糖皮质激素与改善病情药（例如5-ASA或硫唑嘌呤）一起使用。对于严重和或难治性患者，单克隆抗TNF抗体和或沙利度胺应予以考虑。

9.神经系统受累：实质性侵犯的急性发作应先用大剂量糖皮质激素治疗，然后逐渐减量，再加上免疫抑制剂如硫唑嘌呤。应避免使用环孢霉素。在严重疾病中，一线或难治性患者应考虑使用单克隆抗TNF抗体。首发脑静脉血栓形成应先用大剂量糖皮质激素治疗，然后逐渐减量。可以在短时间内添加抗凝剂。需要对颅外部位的血管疾病进行筛查。

10，关节受累：秋水仙碱应作为急性关节炎患者的初始治疗。急性单关节疾病可用关节内糖皮质激素治疗。在复发和慢性病例中应考虑使用硫唑嘌呤、干扰素-α或TNF-α抑制剂。