【原】【NCCN指南】免疫相关不良反应处理策略第一篇

印塔健康 2020-12-23

展开全文

2013年美国《纽约时报》和《科学》杂志将肿瘤免疫治疗评为生命科学的“十大重要突破”之一，免疫治疗在包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部癌、霍奇金淋巴瘤、肾癌、尿路上皮细胞癌、结直肠癌、胃癌、肝癌等几乎所有类型的肿瘤中都取得了令人惊喜的临床进展。

免疫检查点抑制剂阻断T细胞负性调控信号、解除免疫抑制、增强T细胞抗肿瘤效应的同时，也可能异常增强自身正常的免疫反应，导致免疫耐受失衡，累积到正常组织时表现出自身免疫样的炎症反应，称为免疫相关不良反应。

2018年3月，美国临床肿瘤协会（ASCO）和美国国家综合癌症网络（NCCN）联合发布了它们共同制定的《免疫检查点抑制剂治疗相关免疫相关不良事件管理指南》，该指南旨在帮助所有接受免疫检查点抑制剂治疗的患者。

不同部位的免疫相关不良反应的出现时间似乎都有规律可循，皮肤毒性通常用药后2-3周开始出现；胃肠道毒性通常用药后5周左右出现；肝脏和内分泌毒性通常用药后6-7周出现。但大多数副作用不会在治疗的前四周出现。

输注相关不良反应

输注相关不良反应的症状包括：发热/畏寒/寒颤、荨麻疹/瘙痒、血管性水肿、潮红/头痛、高血压、低血压、呼吸短促、咳嗽/喘息、低氧血症、头晕/晕厥、出汗和关节痛/肌痛。

当出现输注相关不良反应时，应该对患者进行体检，包括生命体征、脉搏血氧饱和度、心电图（是否存在胸痛或持续性心动过速）检查，以确定输注相关不良反应的严重程度。

如果为轻度（轻微一过性反应；无中断输液指征；无干预指征）或中度（有指征提示中断治疗或输注，但对症治疗，如抗组胺药、对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药（NSAIDS）、麻醉剂、静脉注射[IV]液反应迅速；有指征提示需要给予预防性药物≤24小时），则考虑暂停或减缓输液速度，继续免疫治疗，预处理用药考虑用对乙酰氨基酚和苯海拉明。

对乙酰氨基酚，别称泰诺林、必理通、百服宁、扑热息痛，是非那西丁的体内代谢产物，通过抑制下丘脑体温调节中枢前列腺素合成酶，减少前列腺素PGE1、缓激肽和组胺等的合成和释放。PGE1主要作用于神经中枢，它的减少将导致中枢体温调定点下降，体表温度感受器感觉相对较热，进而通过神经调节引起外周血管扩张、出汗而达到解热的作用。

抗组胺药主要有两种作用：一是抗过敏，如湿疹、哮喘等；二是减轻鼻炎、感冒时的鼻塞、鼻涕等症状。组胺是造成很多过敏症状、感冒症状的罪魁祸首。抗组胺药可以防止组胺产生这些反应，缓解症状。苯海拉明、扑尔敏和异丙嗪等为第一代抗组胺药物的代表。

如果为重度，即对于对症用药和/或短暂中断输液没有迅速反应；初步改善后症状重现，有指征提示需要住院治疗；出现致命性后果，需要紧急干预时，则永久停止免疫治疗。

皮肤不良反应

斑丘疹

斑丘疹以斑疹（扁平）和丘疹（突起）为特征，也称为麻疹样皮疹，是最常见的皮肤不良反应之一，经常影响上半身，向心蔓延，并可能与瘙痒有关。

当患者出现斑丘疹时，需要进行全身皮肤检查，包括粘膜，评估既往炎性皮肤病的病史，如果有异常特征，考虑活检。

如果患者的斑丘疹为轻度，即不到10%的体表面积（BSA）出现斑疹/丘疹，有或没有症状（如瘙痒、灼烧、紧绷），则继续免疫治疗，并且外用润肤剂；口服抗组胺药；局部使用中效类固醇治疗患处。

类固醇化学上属于甾体化合物，是环戊烷多氢菲类化合物的总称。临床上使用最多的是糖皮质激素，用于抗严重感染、防止某些炎症后遗症、自身免疫性疾病和过敏性疾病、抗休克和治疗某些血液病。

如果患者的斑丘疹为中度，即10%-30%的体表面积出现斑疹/丘疹，有或没有症状（如瘙痒、灼烧、紧绷），且工具性日常生活能力量表(IADL)受限，则考虑暂停免疫治疗，并且外用润肤剂；口服抗组胺药；局部使用高效类固醇治疗患处和/或泼尼松0.5-1mg/kg/天(治疗直至症状改善至≤1级，然后在4-6周以上的时间逐渐减量)。

如果患者的斑丘疹为重度，即30%以上的体表面积出现斑疹/丘疹，有或没有相关症状；日常生活能力量表（ADL）中生活自理受限，则暂停免疫治疗，并且局部使用高效类固醇治疗患处；泼尼松0.5-1mg/kg/天，如果没有改善则增加至最大2mg/kg/天(治疗直至症状改善至≤1级，然后在4-6周以上的时间逐渐减量)；必要时皮肤科急会诊，考虑住院治疗。

日常生活能力量表（ADL）共分为两部分，一是躯体生活自理量表PSMS，共6项：上厕所、进食、穿衣、梳洗、行走和洗澡；二是工具性日常生活能力量表（IADL），共8项：打电话、购物、备餐、做家务、洗衣、使用交通工具、服药和自理经济。

瘙痒症

瘙痒症特征为剧烈的瘙痒感。患者出现瘙痒症时，需要进行全身皮肤检查，包括粘膜，评估既往炎性皮肤病的病史。

如果患者的瘙痒症为轻度，即轻微或局限性瘙痒，则继续免疫治疗，并且口服抗组胺药；局部使用中效类固醇治疗患处。

如果患者的瘙痒症为中度，即严重或泛发、间歇性瘙痒；皮肤因抓挠而变化（如水肿、丘疹、脱皮、苔藓样变、渗出/结痂）；工具性日常生活能力受限，则继续免疫治疗同时加强止痒治疗；口服抗组胺药；局部使用高效类固醇治疗患处；必要时进行皮肤科会诊。

如果患者的瘙痒症为重度，即严重或泛发、持续性瘙痒；日常生活能力中自理能力受限，则暂停免疫治疗；口服抗组胺药；泼尼松/甲强龙0.5-1mg/kg/天(治疗直至症状改善至≤1级，然后在4-6周以上的时间逐渐减量)；考虑使用GABA激动剂（加巴喷丁、普瑞巴林）；对于难治性病例，考虑使用阿瑞匹坦或奥马珠单抗；必要时进行皮肤科急会诊。

γ-氨基丁酸(y-aminobutyric acid，GABA)是哺乳动物中枢神经系统中最重要的抑制性神经递质，在脑中GABA几乎对所有的神经元都有抑制作用。

阿瑞匹坦临床上主要用于预防高度致吐性抗肿瘤化疗的初次和重复治疗过程中出现的急性和迟发性恶心和呕吐。

注射用奥马珠单抗是一种重组的人源化单克隆抗体，为抗IgE靶向生物制剂，是全球首个批准治疗中至重度哮喘的靶向治疗药物，该产品于2003年首次在全球上市。

大疱性皮炎

大疱性皮炎特征为皮肤炎症和出现充满液体的大疱，严重或泛发、间歇性；皮肤因抓挠而变化（如水肿、丘疹、脱皮、苔藓样变、渗出/结痂）；患者常有工具性日常生活能力受限。若出现大疱性皮炎，则应进行皮肤科急会诊。

若大疱性皮炎为轻度，即无症状；水疱不到体表面积的10%，则暂停免疫治疗，并且患处局部使用高效类固醇。

若大疱性皮炎为中度，即水疱占体表面积的10%-30%；有疼痛的水疱；工具性日常生活能力受限，则暂停免疫治疗直至<G1；并且接受泼尼松/甲强龙0.5-1mg/kg/天治疗(治疗直至症状改善至≤1级，然后在4-6周以上的时间逐渐减量)。

若大疱性皮炎为重度（水疱超过体表面积的30%；日常生活能力量表中自理能力受限）或危及生命（水疱超过体表面积的30%；与液体或电解质异常有关；需要收住重症监护室或烧伤病房治疗），即永久停止免疫治疗；接受泼尼松/甲强龙1-2mg/kg/天治疗(治疗直至症状改善至≤1级，然后在4-6周以上的时间逐渐减量)；必要时需要住院治疗，且进行皮肤科、眼科和泌尿科急会诊。