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文献来源：J Thorac Dis 2014;6(3):210-220. doi: 10.3978/j.issn.2072-1439.2013.12.24 【摘要】非结核分枝杆菌（NTM）在全世界范围内得到越来越多的重视。虽然已知的NTM有150多种，肺部感染最常见的NTM为鸟分枝杆菌复合体（MAC），堪萨斯分枝杆菌和脓肿分枝杆菌。在肺标本培养出NTM不一定代表NTM急性感染，确诊需要结合影像学和临床表现。治疗NTM感染较困难，需要联合，长程药物治疗。NTM新菌株的感染或由原菌株引起的复发耐药并不罕见。对于局限性病灶或感染机体耐药需要手术切除。此外，NTM合并咯血或脓肿的形成可能也是手术的指征。本综述总结的内容为NTM肺部感染的诊断与实际治疗，尤其重点讲述手术的适应症和手术干预的结果。本综述不包括HIV感染NTM的病例。【关键词】非结核分枝杆菌；鸟分枝杆菌；支气管扩张；脓肿分枝杆菌；热水浴缸肺以前分枝杆菌引起的感染几乎都被认为结核分枝杆菌（TB），近些年来人们发现了导致临床疾病的其他种类的分枝杆菌，并且在许多地理区域中，比结核的发病率更高。这种生物被命名为除结核以外的分枝杆菌——非结核分枝杆菌（NTM）。NTM最常感染的部位为肺部感染，淋巴结炎以及皮肤软组织。宿主因素和生物体特征同时影响感染的易感性和临床表现。
分枝杆菌是需氧，非运动病原体，抗酸染色阳性。它具有富含脂类的疏水细胞壁，比大多数其他细菌壁厚。细胞壁的厚度和组成使分枝杆菌不能渗透亲水性营养物质，同时能够抵抗重金属，消毒剂和抗生素。NTM在环境中普遍存在，在土壤和水源浓度最高。由于生物膜的形成能够抵抗消毒剂与抗生素，它的疏水性导致NTM优先气溶胶化,能耐高温，对低PH值具有相对抗性。鉴于NTM这些特性，饮用水，家庭管道，富含泥炭的土壤，沼泽地和排水管道富含NTM 。NTM在医院，血透中心和牙科诊所的水系统有较高的定植率。由于NTM容易侵袭粘膜，所以在留取标本的时候应该包括机体的生物膜。 目前有超过150种NTM被发现，很可能越来越多。由于病原微生物培养技术及分子技术的更精确，物种分化显著提高，能够检测到16S rRNA基因的微小差异。该基因是高度保守的，微小的差异即可鉴别不同的物种。我们可以在www.bacterio.cict.fr/m/mycobacterium.html 上找到完整的不同NTM列表。尽管1982年Koch已经发现了除TB以外的分枝杆菌生物，但直到20世纪50年代NTM才被确定能够致病。尽管病原菌有不同的分类系统，但NTM通常根据生长速度来分类——缓慢增长或快速增长。到目前为止，与机体感染最多的肺部分枝杆菌为MAC（鸟分枝杆菌复合体）。这是一种生长缓慢的NTM，包括许多亚种，包括avium，silvaticum，hominissuis和paratuberculosis，以及intracellulare，arosiense，chimaera，colombiense，marseillense，timonense，bouchedurhonense和ituriense。堪萨斯分枝杆菌（Mycobacterium kasassii）也是一种生长缓慢的病原体，是美国NTM肺部感染的第二大常见病因，是英格兰地方性感染主要致病菌。脓肿分枝杆菌是最常见的快速生长的NTM，是肺部感染NTM的第三大常见的原因。尽管常见的NTM 的致病菌为上述三种，但需要识别其他NTM在免疫正常或免疫低下情况下对宿主的致病性，因此NTM标本阳性的致病性（是否为责任致病菌）必须取决于患者的临床表现。在过去的30年，由于病原微生物培养技术的提高，人们对该疾病的意识的提高和疾病流行率增高，NTM的发病率和实验室分离培养阳性率逐年增加。然而准确的统计NTM的发生率和流行率仍较困难，因为培养NTM阳性率并不代表就是责任致病菌。此外，与TB 不同，NTM感染不需要上报公共卫生，妨碍了流行病学的调研，目前几乎所有的流行病学数据都来自美国、日本和欧洲，并不能反映全球发病率。在西方国家，大多数国家实验室NTM培养阳性率高于TB，然而并非所有NTM培养阳性代表NTM感染。最近的一项研究表明，NTM培养阳性的患者只有一半为责任致病菌。在Kendall和Winthrop的综述中，NTM肺部感染的患病率在4.1-14.1／100000之间变化。65岁以上的老年患者中，患病率为每10万患者感染47例。女性患者感染NTM高于男性，患病率随年龄增加而增加。地域方面，西部和东南部更常见，在美国，高加索人感染占90%，其次是亚裔／太平洋岛民。在俄勒冈州的一篇综述中，NTM在人口密度较高的地区感染率高，提示城市供水暴露使个体患病。在日本，NTM在支气管扩张的农民和园丁中感染的几率较城市患者多，这表明接触土壤比接触水源感染的概率更大。MAC抗原皮肤测试表明，MAC人群暴露较普遍，不同地理位置有差异。美国海军新兵的研究结果提示，美国西部和北部地区10-20％的新兵对MAC抗原反应阳性，但来自东南部的新兵种超过70%对MAC抗原反应阳性。目前超过90%的NTM培养阳性来源均为肺组织，在HIV流行的地区，NTM培养阳性多来自血液，由于抗逆转录病毒疗法和适当的预防措施大大降低了该群体播散性疾病的发病率。一些致病性NTM生物倾向于聚集在特定的地理位置，比如在美国，堪萨斯分枝杆菌最常见于南部和中部地区。在堪萨斯分枝杆菌地理流行地区之外的HIV流行地区，NTM感染较高。NTM培养需在无菌部位（例如下呼吸道痰标本）取样。常规革兰氏染色不能发现NTM，推荐荧光染色。培养基选用肉汤和固体基。上述两培养基具有高产和快速生长的优点，缺点是细菌容易过度生长。固体基培养的特点是能够可视化菌落生长的特征。培养的NTM应进行菌种鉴定，以便指导临床和治疗。NTM的菌种鉴定可以通过聚合酶链反应，基因探针分析和高效液相色谱法来实现。 当从人体样本（如痰）中培养NTM时，需要确定其临床意义。在某些情况下，分枝杆菌对机体是致病的；但在其他情况下，它们是共生的。许多非结核分枝杆菌的毒性不如结核分枝杆菌。此外，由于NTM在水系统常见，重要的是确保临床标本中的NTM，特别是在低浓度时，不是水源污染的结果。人类感染的方式尚未明确，与肺结核不同，并无确定的证据证明NTM是人群传播，虽然动物为NTM的宿主，但也没有确切的证据证明人与动物之间的传播。然而，动物与人共饮水源被证实可以感染人类。尽管NTM感染的确切途径并未确定，但是基于NTM的生长环境，NTM很有可能传播途径为呼吸道吸入，消化道摄入或定植。儿童户外活动常常容易患NTM造成的淋巴结炎，且造成萌牙过程中的龋齿。我们假定NTM通过口腔进入组织。由分枝杆菌导致的淋巴结炎较多且大部分是MAC感染。NTM主要通过小到足以进入肺泡的液滴传入。浴室淋浴被认为NTM暴露的主要来源。与温度≥55℃的家用热水器相比，温度≤50℃的家用热水器是NTM的主要培养基。盆栽土壤，特别是富含泥炭的土壤含有高浓度的NTM。土壤产生的灰尘可能会产生足够小的颗粒进入肺泡。医院供水，医疗设备（包括支气管镜和内窥镜）以及受污染的透析设备能够导致NTM及在医院内爆发。据推测，限制医院水系统温度以防止烫伤措施妨碍NTM的控制。DNA技术的进步能够快速识别NTM在医院内爆发。但目前医院内爆发NTM在很大程度上是由于临床的疑诊。 几乎人群普遍暴露于NTM，但大多数患者没有感染致病，易感因素尚不清楚，很可能由于宿主的防御机制及病原体暴露的剂量和侵袭力有关。感染人群一般见于重度免疫抑制患者，在HIV感染的患者中，除非CD4+T淋巴细胞低于50／uL，否则通常不会发生传播。结构性肺病，如COPD，矽肺，尘肺或既往感染结核的患者易感染NTM。此外，支气管扩张与NTM感染密切相关。患囊性纤维化或已经接受肺移植的患者容易感染NTM。感染的表现是多样性，可能是组织，骨骼和关节以及肺部。NTM在移植肺中感染并不少见，但大多数人为短期定植不需治疗。Koll等人回顾了1990-2005年的肺移植患者呼吸道分泌物经常分离出NTM特别是鸟分枝杆菌，但只有少数患者符合活动性感染的标准。一旦肺移植感染NTM致病，死亡率更高。在一项针对1,582名CF患者的多中心队列研究中，6.6％的患者表现出NTM痰的阳性，而3.3％的患者符合疾病的细菌学标准。之前的多中心研究显示NTM痰阳性率为13%，病原体的分子表型提示人与人之间播散和医院内传染都不常见。白细胞介素-12（IL-12）和干扰素-γ（INF-γ）是NTM宿主防御反应的关键要素。这些途径的缺陷增加了对NTM感染的易感性，个体或家族中IFN-γ受体的异常与NTM感染密切相关，然而雾化IFN-γ治疗在临床上不起效。TNF-α受体拮抗剂的治疗（如类风湿性关节炎和其他结缔组织病等）增加了NTM感染的几率。Winthrop等人在向FDA报告的病例回顾中发现，大多数NTM感染病例都是肺部感染，但也有明显的肺外部受累。在使用TNF-α受体拮抗剂的病例中，NTM感染率为74 / 100,000人年。公共措施的保证能够降低NTM的发病率，尤其对于免疫抑制的患者或结构性肺病的患者。有人建议用大直径水流的浴室淋浴器降低NTM的播散，单一项研究NTM肺部感染危险因素的前瞻性研究无法将感染与淋浴尺寸暴露联系。推测使用能够迅速将气雾排出浴室通风口是有益的，热水器温度高于55°C时，水温越高，NTM感染率越低，因此提高淋浴前的水温是有必要的。此外，井水淋浴比使用管道淋浴感染NTM的几率低。过滤水在减少NTM感染方面有理论上的优势，但是过滤器价格昂贵，且需要定期更换较麻烦。为了使NTM感染的定义标准化，美国的Oracic Society（ATS）和美国传染病学会（IDSA）在2007年共同发布了指南。确诊需要有临床症状，影像学异常和微生物培养，同时排除其他疾病。不同NTM感染的临床表现表现各不相同，但常见的临床症状为慢性咳嗽，咳脓痰，也可能存在咯血，身体不适，疲劳和体重减轻常提示疾病进展。图1-4可见NTM不同影像表现。影像上常发现纤维空洞性疾病。影像特征包括上叶分布的薄壁腔和胸膜异常。影像学目前区分纤维空洞合并NTM和肺结核较困难。影像特征还包括支气管扩张和树芽征。如果结节较大，有或没有空洞都需要警惕恶性肿瘤。
图3 广泛右中叶病变，MAC感染导致实质破坏，经过长期治疗后接受了右中叶切除术和电视辅助胸腔镜检查 
图4 “热浴盆肺”在室内热水浴缸中反复接触MAC后导致HP在PET扫描上摄取18氟脱氧葡萄糖 (FDG)可以确诊NTM的结节。感染的肺实质的区域可能表现为肺不张或囊性支气管扩张。由于NTM在环境中普遍存在，痰培养不足以证明NTM感染阳性，需要从一个支气管肺泡灌洗液，两个痰标本或来自肺组织的培养物培养证明NTM感染。 上叶纤维空洞患者，或发生在COPD，其他结构性肺病的患者，如矽肺，尘肺或既往感染肺结核患者是感染NTM的高危人群。1989年，Prince等人描述了一组患NTM的21例患者，其中有19例是无潜在肺部疾病的女性，在肺CT为缓慢进展的混合性结节。该报道促进了结节性支气管扩张相关的NTM感染的识别。据报道，暴露于吸入MAC气溶胶后出现过敏性肺炎（HP）多数与室内热水浴缸的使用有关。也有人报道接触金属加工液的工人会出现HP。HP患者通常表现为急性起病，虽伴有发热，肺CT可见异常，但HP是一种超敏反应，不是真正的感染。在临床上治疗NTM存在挑战。抗菌药物治疗的持续时间需考虑药物毒性，临床治疗效果缓慢和其他的合并症。开始治疗之前需观察临床过程，NTM感染不治疗增加了临床决策的难度。Kikuchi等人已经证明MAC的特定基因型模式可以预测临床行为。后续研究的数据可能对临床决策有帮助。肺移植患者感染NTM治疗较困难，作者认为，感染NTM不应该推迟肺移植手术，在移植后期继续进行NTM治疗。下文概述了推荐的常用的抗生素治疗。在治疗期间需要监测患者药物副作用，并注意适当的营养支持和体重稳定，大环内酯类药物、利福平和利福布汀常会导致恶心呕吐。需特别注意，在合并支气管扩张患者应监测体重。新一代大环内酯类药物如阿奇霉素和克拉霉素对MAC肺部感染治疗显示出体外和临床实验的有效性,并且能够实现吞噬细胞和组织渗透性。考虑到耐药性，不能单独使用大环内酯类药物。推荐使用大环内酯（阿奇霉素或克拉霉素），利福平或利福布汀和乙胺丁醇联合治疗，注射或不注射氨基糖苷类药物。痰培养转阴后，治疗应持续至少一年。抗菌治疗持续时间通常超过18个月或更长。对于支气管扩张患者，建议患者每周3次使用大环内酯类药物，乙胺丁醇和利福霉素的三联疗法，以提高药物耐受性并降低成本。通常不需要氨基糖苷类治疗。在几周内连续使用药物可以提高患者的耐受性。对于合并纤维空洞性疾病，既往治疗的疾病或严重疾病的患者，建议在上述药物中加入链霉素或阿米卡星进行日常治疗。治疗成功的定义为在停止治疗后数年内持续根除病原体而未再复发。治疗成功的患者仅在55%接受大环内酯治疗的患者中出现。失败的例子一般为放弃治疗或再发新的NTM感染而非原NTM复发。研究表明，大环内酯类药物能够降低支气管扩张的恶化及稀释痰液。但也有研究表明，大环内酯抗感染治疗MAC后出现MAC耐药。长期三联药物治疗包括异烟肼（INH），利福平和乙醇丁醇被推荐用于治疗堪萨斯分枝杆菌感染。痰液转为阴性后，应继续治疗12个月。大环内酯类如克拉霉素和第四代氟喹诺酮莫西沙星对卡介苗的体外活性非常好，可作为INH的替代品。仅用药物治疗较困难，如患者能耐受需要化疗结合外科手术治疗。实验室分离脓肿分枝杆菌应特别注意其准确度，往往报告为脓肿分枝杆菌实际上是龟分枝杆菌，在药物治疗气起效之后被报告治疗有效。 鉴于NTM肺病的药物治疗效果欠佳，手术切除需个体化。然而，手术的疗效尚未确定，疾病的严重程度、地域性分布、对抗菌药治疗的反应和肺储备决定手术的可行性。理想情况下，如果感染机体对药物治疗敏感，则需痰转阴性三个月之后可考虑手术。建议在术前和术后做胸部理疗或设备治疗以优化支气管卫生。一些作者建议将切除的标本送往两个不同的微生物实验室做“双重培养”以尽量减少抽样误差。术前和术后需做气管镜以除外其他病变。手术切除的指征是局灶性病变，对于特定的弥漫性病变的患者，手术需降低疾病的负担和慢性感染的系统症状。对于这些病例，目前没有明确的手术指征金标准。非典型分枝杆菌感染肺切除术的经验最多来自于美国的Danver医生，这些作者对于开胸手术和电视胸腔镜手术（VATS）取得了良好的效果。然而NTM可引起炎症反应累及胸膜加重了手术的难度。Mithchell和他的同事采用背阔肌肌瓣或大网膜填充以支撑支气管残端，但该手术方式耐受性低。本文作者的方法之一是保留肌肉行开胸手术，但增加了支气管胸膜瘘和／或脓胸的风险。肌瓣只有在必要时才使用。根据作者的经验，由于大量小血管出血，胸膜剥离应在胸膜内进行，应保留支气管周围的淋巴结和其他组织以覆盖支气管残端。另一种观点认为，肺结核手术能够导致支气管胸膜阻塞，但实际上这种并发症并不常见。如果行全肺切除术，除非持续胸腔积液或出血，尽量避免引流，因为随着胸导管置管时间的增加，脓胸的风险也增加。对于持续胸腔积液或持续出血患者，胸导管引流是必要的，但引流物变成浆性，应立即拔管。TB患者切除肺后残存肺可能会有异常，变硬，这种情况无需处理，期待术后肺代偿。如果广泛胸膜粘连清除后胸膜往往不可能松弛，这种情况下可在膈神经旁边放置多孔道管，注入局麻药以使膈肌暂时松弛。在Danver的经验中，手术的整体死亡率为2.6%。11例发生支气管胸膜瘘(4.2%)，其中10例手术时痰培养阳性。肺结核左肺切除术是右肺切除术次数的2倍，与肺结核不同，右肺切除术更常见于NTM，右肺切除术后支气管胸膜阻塞71例。Shiraishi及其同事也报告了右肺切除术后支气管胸膜瘘的高发病率。这些报告表明，预防性肌肉瓣是有必要的。在一项研究中，110例接受NTM右中叶或舌叶支气管扩张手术切除的患者中，84％的患者术后培养阴性和涂片阴性。8名阴性患者随后再次呈阳性，代表复发或再感染。16%没有变化，表明手术失败。尽管上述数据不太支持手术，但是慢性咳嗽和不适症状得到缓解。切除大范围病灶对未来的影响仍无确切的评估。除了切除病灶之外，如果出现并发症，如咯血，真菌球形成的空洞和脓胸，仍需要紧急手术，无需进行术前的优化评估，比如抗菌药治疗情况，痰培养情况，营养状况等。NTM可能在手术后感染手术切口。这些感染的病因尚不清楚，但很可能是由于直接植入或手术器械污染造成的。感染取决于宿主和病原体，在免疫抑制患者更常见，多为快速生长的NTM病原体。伤口的特征是比较清洁，细小的坏死，无脓液散播，部分伤口有液体的成分，特征是体积小，水样透明，肉芽组织不多。患者疼痛与伤口的严重程度不呈比例， MRI或 CT可识别组织受累的深度。一般情况下，伤口能够愈合，一旦伤口培养确定诊断，可通过适当的抗微生物疗法愈合。发达国家中NTM发病率超过了TB感染的发病率。虽然几乎任何器官都可感染，但肺部感染仍最常见。鸟分枝杆菌，堪萨斯分枝杆菌，脓肿分枝杆菌是最常见的致病的NTM致病菌。NTM培养阳性不一定等同于活动性感染。临床，影像，微生物学都是确定感染的依据。药物治疗NTM需长期治疗。病原体耐药，药物治疗失败需做手术切除。在获取和管理NTM肺部感染方面的知识仍存在很大差距。对疾病的易感性尚未完全了解，因此对于预防措施仍不清楚。由于根除NTM较困难，确定合适的治疗时机和开始治疗的时间仍难以决策。
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