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长期反复发作的夜间反流、烧心等不适症状严重影响了胃食管反流病（GERD）患者的生活质量。随着临床对GERD患者规范化管理的实施，GERD患者的夜间症状得到一定程度的改善，但目前仍存在未被满足的临床需求。 一、GERD夜间症状、夜间酸突破和难治性GERD GERD夜间症状是指：在夜间10点至凌晨6点间出现的典型胃食管反流症状，即反流和烧心，或食管外症状，如咽喉部的疼痛、咳嗽、哮喘等。 夜间酸突破是指：在使用标准剂量质子泵抑制剂（PPI）每天两次的前提下，夜间胃内pH＜4且持续时间超过1个小时的现象。 难治性GERD：尚无统一定义，在我国，双倍剂量的PPI治疗8-12周后烧心和/或反流等症状无明显改善，则可认为是难治性GERD[1]。 夜间症状的发生，可能与夜间酸突破有关，但夜间症状不等同于夜间酸突破。有些患者出现了夜间症状，但其胃内的pH值并未达到夜间酸突破的诊断标准，所以夜间症状跟夜间酸突破并不完全等同，但夜间酸突破可能是引起夜间症状的部分原因。 此外，夜间酸突破亦是导致难治性GERD的重要原因。除了酸以外，非酸反流、功能性胃肠病、食管高敏感，甚至心律失常、抑郁等多种因素共同参与了难治性的GERD的发生。 综上可见，GERD夜间症状、夜间酸突破和难治性GERD有一些重叠之处，但又各不相同，临床上要注意加以区分。 二、GERD夜间症状的流行病学及病因 在我国，烧心、反流等不适症状是GERD患者的首要就诊原因，大约为总体GERD患者的75%，而伴有夜间症状的患者占到了56%以上[2]；据美国一项民众卫生调查显示，有夜间症状的患者甚至已达到总体GERD患者的80%[3]。 那么为什么会出现夜间症状？ 1）胃酸分泌节律：晨低夜高 胃酸分泌调节受到旁分泌(组胺、生长抑素)、内分泌(胃泌素、生长抑素)和神经(乙酰胆碱和其他)的影响，形成一个非常复杂的调节网络。 胃泌素分泌并无昼夜节律，甚至在夜间还表现为低分泌状态，所以不是引起胃酸夜间分泌高峰的原因[4]。 迷走神经在夜间兴奋性增高，促进胃酸分泌，午夜达到高峰。有实验表明迷走神经切除后可减少夜间胃酸的基础分泌，同时服用H2受体拮抗剂(H2RA)能降低基础胃酸的分泌，提示可能是迷走神经和组胺的联合作用而导致夜间基础胃酸分泌增加[5]。 GERD患者夜间酸分泌比正常人更加突出，因此GERD患者更容易出现夜间症状。 2）食管下括约肌（LES）压力降低 夜间平卧睡眠状态下，LES相对松弛，括约肌压力较弱的GERD的患者更容易出现酸反流。右侧卧位时由于体位因素更容易发生反流。 3）食管清除能力下降 老年患者的食管清除能力显著下降，从而更易发生夜间酸反流。 4）个人生理状态及生活习惯 肥胖及不良的生活习惯，如睡前进食、摄入碳酸饮料等。 5）其他合并症及用药
三、GERD夜间症状的诊断及危害 GERD的诊断主要依据患者症状：夜间出现典型的胃食管反流症状（反流、烧心）及食管外的症状，如咽喉疼痛、咳嗽、哮喘等。不过，依据患者症状做诊断可能会受主观因素的影响，有时还需一些辅助检查来帮助GERD的确诊。 鉴别诊断要注意消化性溃疡：消化性溃疡由于夜间酸分泌增高，也可以产生上腹不适感，患者可能将其描述为上腹部烧灼疼痛，类似烧心。因两种疾病的疗程和长期管理方式有所差异，需要做相应的检查来进行GERD鉴别诊断。 在临床工作中，GERD患者的夜间症状常被忽略，其原因可能是医生工作繁忙，门诊时间紧张，无法充分问诊，从而忽略患者的夜间表现；其次，患者通常于白天就诊，主诉时可能只意识到白天表现，而忘记夜间表现，或者存在睡眠障碍和一些非典型的食管外症状如咳嗽、咽痛时，患者并不知这可能与酸反流有关，便不会对消化科医生提及。 这就要求临床医生一定要仔细询问病史，要充分地意识到夜间症状对GERD患者的重要性，如果医生不问，患者也没有意识到，GERD对于患者损害的严重程度可能会被忽视。 那么夜间症状究竟会有什么危害呢？ 夜间反流症状可能与GERD的严重并发症，如食管炎、食管狭窄、Barrett食管（BE）等具有相关性，并可引起睡眠质量降低、日间疲劳、觉醒困难、生活质量降低以及工作能力下降等问题[6]，其中睡眠障碍又会进一步增加夜间酸反流，形成恶性循环。此外，还可能引发呼吸系统疾病，如非感染性鼻炎[7]、阻塞性睡眠呼吸暂停及新发哮喘[8]。 四、GERD夜间症状的治疗 GERD夜间症状的治疗原则与GERD相似，总体治疗目标是良好地控制症状，提高患者的生活质量，促进受损黏膜修复，再者是疗效的维持。 GERD夜间症状的临床管理包括不良生活习惯的改善以及合理用药等多方面，其中药物治疗是重要环节。 1）生活方式管理
2）药物治疗 药物抑酸是GERD夜间症状的首选，目前抑酸药物中PPI使用最为广泛，可视患者病情选择PPI剂量。夜间迷走神经兴奋是导致夜间症状的主要原因之一，据此，若PPI BID仍不能有效控制的患者，可以选择睡前加服一次H2受体抑制剂（H2RA），部分患者可能还需要联合促动力药物。 对于有黏膜破损的患者，疗程要足够，需要两到三个月，而且需要定期进行复查并评估黏膜愈合的情况。如果黏膜愈合，症状得到很好的控制，需要维持治疗，包括持续维持治疗、间歇治疗以及按需治疗。 五、GERD夜间症状治疗未满足的需求及新的应对方案 在临床实践中，尽管我们为患者制定了严格规范的治疗方案，但部分患者的夜间症状可能仍然控制不佳。 据研究显示，服用PPI BID后仍有一半以上的患者会出现夜间酸突破[10]，可能由于夜间活化质子泵较少，PPI血浆半衰期较短（0.5-2h），仅对活化质子泵产生抑制，未活化的质子泵在PPI血药浓度下降后激活，逃逸PPI，所以PPI在夜间抑酸作用有限，而夜间酸突破又是造成夜间症状的一个重要原因。其次，PPI半衰期较短，难以维持长时间的有效药物浓度，患者通常需要服用3天以上才能达到抑酸稳态，起效偏慢。再者就是患者用药依从性问题，特别是一些症状较重的患者，建议其服用PPI BID的基础上，睡前加服一次H2RA，服药次数较多，患者可能会忘记或无法坚持，从而病情反反复复。 综上，抑酸不充分可能仍然是夜间症状控制不佳的一个重要原因。 反流性食管炎（RE）是GERD的一个重要疾病类型，其特点是发生了食管黏膜糜烂，这类患者亦常发生反流烧心等不适症状。我国的GERD患者中约有35%为RE，且56%的RE患者伴有夜间症状[2]。据研究显示，24h胃内pH>4 HTR（Holding time ratio,持续时间占比）与RE患者初始治疗夜间症状控制情况显著相关，因此可以成为预测抑酸药治疗夜间症状效果的一个重要指标。 2015年日本上市的新一代抑酸药钾离子竞争性酸阻滞剂伏诺拉生（Vonoprazan），与传统的PPI不同，能同时结合激活和静息状态的质子泵，药代动力学方面，半衰期比PPI明显延长，可达8.8h，首剂即达到全效抑酸，20mg QD可24h持久有效抑酸[11]。近期一项研究显示，伏诺拉生20mg/QD的pH4 HTR显著优于雷贝拉唑10mg/20mg/BID[12]。 此外，伏诺拉生在改善RE患者夜间症状方面亦有很好的表现，服用第一天即可显著缓解，服用至第7天缓解率为兰索拉唑组的6.2倍[13]。 目前此药物已于2019年12月于我国获批，对于控制RE夜间症状可能是一个比较有希望的药物，我们也拭目以待。 王邦茂教授
陈鑫教授
声明：本内容仅针对中国医疗卫生专业人士，旨在向且仅向医疗卫生专业人士提供科学信息，用于个人学习和参考之用。如果您不是医疗卫生专业人士，请勿参与或传播。 参考文献： [1] 陈旻湖等. 胃肠病学, 2015(3):155-168. [2] 邹多武, 等.中华消化杂. 2007;27(12):828-831. [3] Shaker R, et al. Am J Gastroenterol.2003 Jul;98(7):1487-93. [4] Prewett EJ. et al. Clin Sci (Lond). 1991 Jun;80(6):619-24. [5] 李孝东, 等.药学研究. 2013;32(8):487-489 [6]Kindt S,et al. Dis Esophagus,2011,24(8):531-537． [7] Schiöler L, et al. Allergy. 2015 Jun;70(6):697-702 [8] Emilsson ÖI, et al.Eur Respir J. 2013 Jun;41(6):1347-54 [9]Katz PO, et al. Am J Gastroenterol ,2013.108(3):308-328 [10] Katz PO, et al. Aliment PHarmacol Ther. 2007;ZZaZAza25(5):617-28. [11] Sakurai Y, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2015 Sep;42(6):719-30 [12]Toshihisa Takeuchi, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2020, 51:534-543. [13] Oshima T, et al. Aliment Pharmacol Ther.2019 Jan;49(2):140-146 - End - |
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