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急性肾损伤（AKI）常发生于重症患者，短期和长期的预后不佳。大多数情况下，AKI是多因素所致，如败血症、休克和肾毒性, 但AKI的特定原因并不罕见. 尽管在ICU中仍存在不确定性，但迅速认识AKI的特定病因，可以确保及时处理,防止肾功能衰竭的恶化，并最终限制因AKI而引起的肾脏和全身的不良后果。识别AKI相关特定的病因的能力，恰当使用临床影像、生物和免疫学测试，以及对肾活检结果的精确评估，都应该是常规ICU医务者的工作。法国NordSaint-Etienne大学医院重症监护室的Michael Darmon等在2017年6月的《Intensive care of medicine》杂志上，针对一些特殊类型AKI的病因、当前的最新共识和最新研究进展进行了综述，重点阐述了最常见的AKI病因和需要紧急管理的罕见原因，以及在诊断过程中可使用的方法和它们各自的局限性 急性肾损伤(AKI)预示增加的患者短期和长期并发症的风险，包括死亡、肾单位丢失所致的慢性肾脏病(CKD)或终末期肾病(ESKD)。在重症监护室(ICU)中，高达60%的患者会引发AKI，而多达12%的患者需要接受肾脏替代疗法(RRT)。尽管大部分的AKI都是多因素的，特别是在伴有脓毒症、休克和使用肾毒性药物的患者中常发生，但危重病人也可能出现特定类型的AKI，需要有针对性的诊断和治疗。 KDIGO指南对AKI的定义是：近7天肾功能的突然下降或肌酐值较基线升高或少尿。急性病质量提升组织（ADQI）16次会议推荐对48小时内肾功能恢复至基线水平的病例称之为“快速逆转AKI”，超过48小时的称为“持续性AKI”。持续性AKI需确定其潜在病因，此外建议评估血流动力学和容量状态，确定患者是否存在并发症，是否需要RRT治疗。肾功能不全时间超过7天，称之为急性肾脏病（AKD），如果肾脏病持续90天，称为慢性肾脏病（CKD）。 KDIGO的AKI定义基于肌酐和少尿，这两个标记有一定的局限性。其他生物标志物可能比传统的生物标志物能更早的显示肾脏损伤。目前,有两个肾损伤生物标志可用于临床:尿液及血液中的中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL），以及尿液中的胰岛素样生长因子结合蛋白7（IGFBP7）结合金属蛋白酶2组织抑制剂（TMP-2）。虽然这些生物标记的使用可以早期发现AKI，但作用是有限的，对病人或肾脏预后的影响也不确定，对于RRT的使用以及肾脏的长期预后等也难以进行评估。 临床影像肾影象是AKI诊断的一个必要手段，可以评估器官的形态，并提供肾脏功能、灌注，并探讨发生AKI可能的病因。 超声波检查肾脏超声波检查（US）是大多数AKI病人的首选诊疗手段。 它经济，非侵入性，并且广泛普及,可以在床边进行，也可以为进一步的检查和治疗提供依据。 1.传统B超成像 传统的B超是最基本的检查模式，它根据声波的性质产生灰色图像，以反映不同密度介质的界面。这种模式对纵向尺寸和实质回声进行评估，确定（或排除）积水或囊肿的存在。 肾的大小通常用长轴（双极长度）来测量。根据病人的年龄、胖瘦和性别，其肾大小正常的尺寸为9到12厘米。小的肾脏暗示着存在潜在的CKD，而过大的肾可能提示侵袭性疾病、肾静脉血栓形成或移植肾的急性排斥。 通过与邻近组织（肝或脾）对比来评估肾回声，回声减弱可能是生理上的，也可能与病理过程如水肿有关，回声增强提示可能是侵袭性疾病或者炎症引起的弥漫性肾实质病变。慢性肾病经常与亮度增加有关，因为纤维组织增加了回声性。 尿路梗阻是一种相对容易逆转的AKI的病因，尽管在ICU患者中并不常见，但对有相应病史或缺乏明确原因的AKI患者均应检查排除。除非有明显的肾积水，不然肾脏的集合系统通常是不可见的。 低血容量、早期梗阻和腹膜后肿瘤或纤维化可能导致假阴性结果。在妊娠期和糖尿病、膀胱输尿管返流、巨大膀胱输尿管综合征、憋尿膀胱和尿路感染中可能出现假阳性结果。 肾脏超声检查也会经常遇到囊肿，当然这与AKI无关。良性囊肿囊液清晰，复杂囊肿则含有隔膜或厚壁。固体肿物通常是肿瘤，如果遇到这样的图像，则需要专家来诊治。 2.多普勒-阻力指数（RI） 将多普勒技术添加到灰度图像中，可实现肾内血管的可视化和动态参数的计算。目前研究最多的是肾脏内部阻力指数。 RI的计算基于两个参数 (收缩期峰值变化和最小舒张期变化)，可以通过测量弓状动脉或叶间动脉多普勒脉搏波来计算[RI =(收缩期峰值速度−舒张末速度)/峰值速度)。肾RI是一种简单的、非侵入性的工具，易于在病人床边使用（图1）。 研究结果表明，该方法具有良好的观察者间重复性，但精度不高。RI<0.70，为正常，RI的值随年龄而变化。 不幸的是,RI的生理和临床意义仍然存在争议。 起初，RI被认为是肾血管阻力和血流的指标，在ICU中，建议根据RI的变化调整去甲肾上腺素的剂量以使患者能够达到更好的平均动脉压。可是，在体内和体外的研究都表明RI与血管的顺应性有关（血管扩张性），此外，RI受肾外因素的影响很大，如心输出量、心率、PaCO2和PaO2、肾间质和腹内压。因此，目前不推荐将RI用于AKI诊断，需要进一步的研究来确定其在临床实践中的应用。 图1：肾脏彩色多普勒超声显示肾脏的血管情况。 电子计算机断层扫描(CT) CT正越来越多地用于重症监护病房。尽管潜在的碘化造影剂有肾毒性,但在感染的急性肾损伤患者中,可能有必要通过造影CT来确定脓毒症的来源。非造影CT仍然是诊断尿石病和复杂的肾盂肾炎的黄金标准。它能够检测AKI患者潜在的肾或腹部异常 (囊肿,肾癌、动脉瘤等)和肾盂积水。最近一代的三维CT,可以评估肾小球滤过率(GFR)和肾血流量,但是在重症病人上的作用还需要进一步研究。 磁共振成像(MRI) 核磁共振技术可对肾解剖、肿瘤和感染可进行详细的评估。一些技术可以量化肾灌注和区分皮质与髓质。不幸的是,这些技术需要注入钆,这会给肾功能异常的病人带来肾纤维化的风险。目前认为非造影方法如电影对比磁共振成像或血氧水平依赖磁共振成像可适用于重症患者。到目前为止,考虑到成本、可用性和协议的时间,MRI并没有在科研领域之外的常规性AKI诊断中发挥作用。 尽管在非重症医学中肾活检是一个重要的工具,考虑到AKI常见病因的异质性,肾活检通常几乎不使用。然而,如前所述,在特定情况下组织病理学诊断确实值得考虑。最近的证据表明KDIGO分类和实际AKI病因学间缺乏相关性，这些研究强调,临床中应更多地考虑肾活检，以便更好地理解AKI,避免错过AKI的特殊病因和治疗机会，减少后期发展为CKD的风险。 1.在重症监护室中的适应症 尽管ICU中AKI 的常见原因无需组织学证实进行临床诊断，但假设性诊断常忽略了可治疗的一些疾病，如急性间质性肾炎(AIN)。AKI有时来源于或者并发于特异性的多器官功能疾病，肾活检可用于诊断患者是否存在肾炎和/或肾病综合征，以及病因不明的快速进展性AKI。重症患者的主要肾活检适应症包括持续肾脏功能丢失,蛋白尿大于3克/天或有系统性疾病的临床征象。 2.预防措施和禁忌症 谨慎依据患者情况选择肾活检使其使用风险最小化,但它确实有一定的风险和死亡率。重要的并发症包括出血、感染和动静脉瘘的形成，发生在3 -13%的病例，并拥有高达0.2%的死亡率。虽然控制血压对并发症没有明确的预防作用，但传统的做法仍然要求肾活检患者保持血压在140/90毫米汞柱以下。凝血异常及极端的血小板计数降低会提高并发症的发生率,但是否常规测定出血时间和在肾活检之前使用去氨加压素仍然是一个有争议的问题。有凝血障碍疾病或正在进行抗凝剂或抗血小板治疗的患者中,我们建议根据国家出血高风险患者围手术期管理指南来处理患者。肾活检的“经典”禁忌症在表1中列出。 表1：经皮活检的通常禁忌症
孤立肾 未控制的高血压
3.技术 肾活检在病人俯卧位状态下床边按操作规程进行。应由有经验的专科医生操作。机械通气的患者,可以使用呼吸暂停的方法防止肾脏运动。有经皮肾活检绝对禁忌症的患者可考虑非经皮肾活检。这些包括开放肾活检、腹腔镜和经颈静脉路径,后者带有组织取样不充分的风险。因为肾活检可以解释患者异常的临床表现和实验室检查，但活检标本的大小会影响病理的准确，标本中肾小球过少（比如<5个）会影响诊断的准确性。 在ICU中的肾活检的经验，只有两个来自法国的研究，检验了肾活检在危重症中的影响。奥古斯托等人进行了一个10个ICU的多中心的十年的回顾性分析，77名患者接受了肾活检,非移植患者中的50%明确了诊断，包括肾小球肾炎(22%),急性血管炎(10%)、AIN(3%),和沉积病(3%)。肾活检明确了院前AKI、有临床肾外征象、缺乏经典表现的急性肾小管坏死病例，产生了特异性诊断。在这项研究中, 五分之一的非移植患者治疗方案被修改，六分之一将原定的治疗停止。同样,Philipponnet等人报道了法国的五个ICU中超过十年的多中心回顾性研究。54例的肾活检中,急性肾小管坏死为46%,25%的肾小球肾炎, 20%的急性血管炎，10%的AIN以及5%的沉积病。值得注意的是,在大多数情况下,间质性肾炎在肾活检前没有被诊断,肾活检的结果对超过70%的病例处理作出了贡献。 有趣的是,这两项研究中,活检结果证实了临床怀疑,对诊断和治疗作出了贡献。在这些队列中，ICU中AKI患者中不到1%选择了肾活检,因此并不能得出可以建议哪些患者需要肾活检的结论。然而必须指出,在这两个研究中，相较于肾病患者，ICU患者中更频繁地观察到了活检相关并发症,包括高风险的严重甚至致命的出血。 这些研究表明,在高度选择情况下,肾活检可以提供有意义的发现和临床相关信息，同时也并存严重并发症的风险。接受经皮穿刺的大多数病人,目前尚不清楚是否通过经静脉路径可防止并发症的发生。同样的,需要开发新的生物标志物或其他描述肾损伤图像技术来减少肾活检。 有些AKI病人可能没有相关症状或明显的诱发因素。这些患者,应执行一个基本的诊断步骤,以避免遗漏特殊类型的AKI (图2)。这也适用于移植患者的AKI(表2)。此外,一些ICU患者的状况,包括长时和复杂手术、昏迷或癫痫持续状态、接触某些药物如可卡因和可能引起横纹肌溶解的神经毒素也应考虑。为了确保及时实施预防措施,测定肌酸激酶水平应该成为高危患者常规检查的一部分。最后,重症医师应该知晓特殊情况下的AKI鉴别诊断，如晚期肝病患者的胆汁酸诱导的胆血症肾病和对加压素无反应的AKI。 急性肾小球肾炎或快速进展性肾小球肾炎是罕见的肾疾病，往往表现为亚急性 急进性肾小球肾炎或快速进展性肾小球肾炎（RGPN）是罕见的肾疾病，往往表现为亚急性和进行性的血清肌酐升高。在大多数情况下,急进性肾小球肾炎是伴有多器官受累的全身性疾病。急进性肾小球肾炎的病理表现是小球的毛细血管外增生（新月体）。分型通常需要免疫荧光检查。肺出血肾炎综合征是由于抗肾小球基底膜(GBM)抗体导致，它的典型表现为急进性肾小球肾炎和肺泡出血，免疫荧光检测显示IgG沿GBM的线样沉积；免疫复合物性疾病特点是各种免疫球蛋白和补体的颗粒样沉积，如系统性红斑狼疮、紫癜、冷沉球蛋白血症和感染后的肾小球肾炎(特别是感染后心内膜炎)；寡免疫复合物肾小球肾炎的特征是免疫荧光检查示无免疫沉积物，称之为抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)阳性血管炎。虽然急进性肾小球肾炎在ICU患者并不常见,其确切的发病率仍然未知。 图2：对无明显AKI征兆发生的患者的一线诊疗流程 表2：肾移植术后不容忽视的并发症 在ICU病房外一项研究表明,在肾脏内科一年多的时间里， 748名患者有5.6%的患者被诊断为急进性肾小球肾炎，65岁或以上的老人的发病率可能多达31%。在进行肾活检的ICU患者中,观察到RGPN占25%。最近的一项研究表明，363名患有风湿性疾病的重症病人,三分之一的病人有疾病活动，RGPN发生率为接近10%。亚组分析显示最常见为ANCA相关性血管炎。研究显示，ICU中ANCA相关性血管炎患者最常见多为血管炎的肉芽肿病，其发病率高于微型多血管炎。 病人以及其肾脏的预后取决于特异治疗的快速启动。因为其低的发病率、对病理诊断的依赖和快速特异治疗的需要，使得ICU中RPGN的诊断极具挑战。RPGN的典型特点是在几天到几周内迅速出现AKI或AKD、高血压、蛋白尿和血尿。高血压在ICU患者中可能少见，而蛋白尿和血尿常常是非特异性的。伴有肺实变的急性呼吸衰竭和血清肌酐上升(所谓的肺-肾综合症”)也许偶尔是RGPN，肺泡出血就与血管炎相关。肾外表现包括体重减轻, 持续数周的症状、伴贫血的咳血、关节炎、皮肤损害、鼻窦炎和外周神经系统病变是重要的线索，应该引起ICU医生警觉。RPGN的诊断依赖于肾活检检查，要急诊进行。可替代的诊断方法为血液的免疫学检查，包括及时检测ANCA、抗-GBM抗体、冷球蛋白、抗核抗体和抗DNA抗体、补体C3、C4和CH50。然而，必须注意的是这些自身抗体阳性结果需谨慎解释，因为在炎症条件下也可能出现低滴度的抗体。 疑为血管炎的ICU患者需要紧急治疗。可疑或确诊的Goodpasture 病或ANCA相关性血管炎的患者，需要激素、环磷酰胺、血浆置换治疗。CD20单抗（如利妥昔单抗）的有效性虽然已经明确，但在ICU病人中的使用还不确定。 急性间质性肾炎（AIN）占活检证实的AKI的10-25%，在ICU诊断的AKI中常被遗漏。病理特点是肾间质的炎细胞浸润，小球和血管较少累及，AIN可在7-10天内进展至间质纤维化。AIN的最常见原因是药物、肾脏感染如急性细菌性肾盂肾炎、炎症性疾病如系统性红斑狼疮、干燥综合征和结节病、肿瘤。任何药物都可引起AIN，但抗生素、非甾类抗炎药和质子泵抑制剂是最常见的AIN相关药物。药物相关性AIN可在药物使用后任何阶段出现，并常与药物剂量无关。 伴有AIN的重症患者，常无典型症状。AKI患者出现皮疹、嗜酸粒细胞增多或尿中嗜酸粒细胞也许提示为AIN，即使无充分证据证实诊断，ICU医生也应高度警觉。肾活检为唯一的确诊方法，迫切需要新的诊断技术提高AIN的诊断，特别是在危重症患者中。 AIN的处理包括停止致病药物和潜在炎症疾病的治疗。尽管激素的使用存在争议，但延迟使用激素常与不完全的肾脏恢复相关。因此，在停用致病药物后3-7天病情不改善，可使用激素。 危重癌症患者似乎有较高的AKI风险。尽管大多数AKI的发生是多因素的，但需对特殊病因进行紧急治疗。癌症患者可能出现梗阻，肾切除、肾毒性药物或先前的AKI也易引起肾单位的丢失。 肿瘤溶解综合征（TLS）由肿瘤细胞快速破坏引起，导致细胞内离子、蛋白和代谢产物释放至细胞外间隙。尽管TLS通常发生在广泛的、快速生长的化疗敏感的恶性肿瘤中，但在接受靶向治疗的低度恶性肿瘤中也可见到。实验室有高钾血症、高磷血症、低钙血症的代谢紊乱谱定义为高风险的TLS，伴有实验室TLS表现而临床又有TLS的心脏、肾或神经系统表现称为临床TLS。TLS可以快速出现，每6小时监测一次和常规观察代谢紊乱，加上预防性措施包括补水和使用尿酸氧化酶是必须的。 骨髓瘤、管型肾病患者是肾损伤的最常见原因，立即开始合适的治疗可使60%的患者获得逆转。管型肾病由绑定Tamm-Horsfall蛋白的单克隆轻链沉积引起，大量的本-周蛋白尿、异常的κ/λ轻链比值或高血清游离轻链水平都提示管型肾病。一些患者可避免肾活检，因为这些病人如果尿蛋白量较低，管型肾病是最常见的。管型肾病的早期发现和及时化疗也许可以提高肾脏的恢复机会。硼替佐米为基础的联合治疗被认为是管型肾病导致的AKI的最有效的治疗，应该尽可能快的开始。血浆置换的作用还不确定，用高截留膜（截留50kDa）的肾替代治疗可能降低游离轻链的浓度。有两个前瞻性研究显示了应用这种方法治疗管型肾病的矛盾结果，需要进一步分析哪类患者可从这些治疗中获益。 溶血性贫血、血小板减少患者中，需要排除血栓性微血管病(TMA)。尽管少见，微血管病性贫血（由红细胞的机械性损伤所致的非免疫性溶血性贫血，导致高血浆乳酸脱氢酶水平）伴外周血小板减少提示血栓性微血管病。外周血涂片见破碎红细胞证明有微血管病。鉴别诊断包括自身免疫性血细胞减少和微血管病性贫血的病因（骨髓瘤和巴贝西虫病）。小血管阻塞可发生多器官功能不全。尽管有很多重叠，但溶血尿毒综合症患者最常出现肾损伤，血栓性血小板减少性紫癜患者（TTP）常见神经系统损伤。应分清三个主要的综合征：腹泻相关HUS（通常与产志贺毒素大肠杆菌相关），非典型HUS（通常补体介导，与替代的补体调节途径先天异常有关），TTP（先天或获得的ADAMTS13缺陷）。疑为HUS和TTP，应寻找是否有先天补体异常、检测ADAMTS13活性和抗ADAMTS13抗体。 在发达国家，孕期AKI的发病率约为1/20000孕妇，并因为更好的产前保健和非法堕胎的减少，发病率实际更低。由于孕期GFR生理性提高（约增加40%），产科AKI的诊断会被掩盖。妊娠子宫的压迫可致梗阻性AKI，生理性肾积水和输尿管积水使诊断更复杂化。孕期AKI表现常包括怀孕相关症状和潜在病因的多样化。时机掌握有助于鉴别诊断。早期，脓毒血症（肾盂肾炎，流产感染）和低血容量（妊娠剧吐、大出血）是最常见原因。妊娠后期，大出血（胎盘早剥、产后出血）、脓毒血症和典型妊娠相关并发症占优势。先兆子痫是一个由于血管生成因子调节障碍而致的全身性疾病，特征是高血压和蛋白尿，伴有肝酶升高的溶血和低血小板（HELLP），妊娠第三周期中典型性加重。包括HUS的TMA更常见于产前后，妊娠诱发的TTP由ADAMTS-13活性降低和von Willebrand因子浓度增加所致，TMA也可能是HUS的触发因素，由于非经典补体旁路调节异常所致。妊娠急性脂肪肝（AFLP）由胎儿和母体的脂肪酸β氧化酶先天性缺陷引起，是少见但有生命威胁的妊娠相关AKI，发生于妊娠末期。围产期AKI的其他原因包括羊水栓塞或心肌病。 因为治疗结局的差异，HUS/TPP与HELLP和AFLP的鉴别具有挑战但又至关重要。准确的鉴别需要仔细询问病史（包括发病时间）、临床检查、药物使用史、尿常规和镜检、蛋白尿、血尿水平、血小板计数、外周血涂片、LDH、凝血实验、胆红素、转氨酶、血糖、ADAMTS-13活性、补体和超声。 中低收入国家（LMIC），AKI的早期预防和治疗是降低发病率和死亡率、减少开支的关键途径（表3）。早期发现受诊断设备和认识的限制而显得不足，这些不足延缓了合适治疗的实施。LMIC中，常缺乏与了解AKI的肾病专家的沟通以及全体医疗从业人员对AKI的理解。对一线医护人员（包括住院医、护士、社区健康提供者）的培训和教育是获得成功的关键。 感染性疾病如重度疟疾、钩端螺旋体或登革热具有地方性，与AKI的高发病率相关，发热患者会诱发肾损伤。同样，对胃肠道大量液体丢失而致的容量不足，少尿前的液体复苏是预防肾损伤的关键。在一些地区，蛇毒是AKI的常见原因。草医使用草药也带来肾毒性，在不明AKI病因时要考虑。频繁和过量使用药物如非甾类抗炎药会导致AKI发病明显升高。 LMIC中，母体和婴儿并发症所致的AKI特别重要，这些国家因为对肾损伤的认识不足，频繁导致了母亲和孩子的严重后果，成功的早期诊断对减少致命后果（如皮质坏死）明显有效。 与发达国家相同，LMIC的医院和ICU，AKI的认识也面临挑战，住院患者肾毒性药物、抗生素、血管内造影剂和手术相关AKI也非常常见，相应检测和尿镜检对鉴别潜在病因至关重要，发现尿红细胞、白细胞、嗜酸性细胞和管型的基础尿镜检对评估AKI非常有效。对尿镜检和基础检查设备使用的培训是关键的、低成本的步骤。即时检测肌酐可由非检验人员进行，可保证及时检查和出报告，当然过程需要质量保证。最后，中低收入国家较高收入国家，AKI患者的肾活检更常用，因此，对发现AKI的相关病因和评估肾活检对患者管理的价值有更多的经验提供。 表3：世界各地发生AKI患者的情况对比 总结和展望 危重症患者中，AKI的病因鉴别和诊断仍存挑战，高度警觉是原则，必须对每个有AKI表现又无明显诱发因素可循或表现非寻常病程的患者做出系统诊断。尽管AKI特殊病因的数据有限，但对引起AKI的肾毒性的认识的提高、危重症患者中发现真正的急性小管坏死将改善AKI的处置。现在已经到了需要寻找更密切的AKI病因、更仔细地评估病因流行的时候了，以最终更新AKI的老观念和过时的诊断模式。 文献来源：DarmonM, Ostermann M, Cerda J, Dimopoulos MA, Forni L, Hoste E, Legrand M, Lerolle N,Rondeau E, Schneider A, Souweine B, Schetz M. Diagnostic work-up and specific causes of acutekidney injury. Intensive Care Med. 2017Jun;43(6):829-840. 编译：周美兰 何丽洁 主审：黄晨 |
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