糖尿病合并心血管疾病风险高，防治它循证要先行

转自《国际糖尿病》原标题:循证为先，防治糖尿病合并心血管疾病的关键

编者按<<

临床中，2型糖尿病（T2DM）常常合并心血管疾病（CVD），心血管疾病风险因素的控制和合并症的管理是T2DM患者治疗的重中之重。3月21日，在GLP-1学术前沿云峰会上，2019 ESC/EASD《糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南》工作组联合主席，英国利兹大学的Peter J. Grant教授从糖尿病合并CVD的病理生理机制入手，回顾新型降糖药物心血管结局研究（CVOT）证据、概览国际主要权威指南推荐，详细阐述并充分肯定了以利拉鲁肽为代表的GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）在糖尿病和CVD防治中的关键作用。

Peter J. Grant教授 英国利兹大学

剖析本质：揭秘T2DM合并CVD之原因

随着人们对T2DM认识的不断深入，T2DM防治理念也在不断发生着变革，其管理从单纯的血糖控制逐渐向多因素干预发生转变。

早在糖尿病前期，患者就已经存在胰岛素抵抗，大血管并发症的发病过程就已经被启动[1]。作为一种炎性动脉粥样硬化血栓形成综合征，胰岛素抵抗可通过高血压、高胰岛素血症、激活促凝机制等多个环节增加CVD发生风险。对行动脉粥样硬化斑块旋切术标本的研究发现，与非糖尿病患者相比，T2DM患者动脉粥样硬化斑块中脂质面积更大、巨噬细胞浸润更多，且常存在更多血栓[2]。随着研究证据积累和认识的逐渐深入，目前认为胰岛素抵抗、炎症、高血糖、高血压、血脂紊乱等多重危险因素共存是T2DM患者发生CVD的重要机制（图1）[3,4]。

图1. T2DM患者CV风险增加的主要原因

精研对策：GLP-RA助力T2DM患者CVD防治之路

对于T2DM患者而言，如何才能有效降低心血管不良事件风险？从UDGP研究结果来看，单纯依靠血糖控制希望是非常渺茫的。与饮食控制相比，无论是胰岛素还是其他降糖药物均未能更有效地预防CV并发症[5]。与非糖尿病患者相比，糖尿病患者采用传统治疗方法的预后均更差，残余CV风险仍然存在。Steno-2研究显示，与标准治疗相比，多重危险因素综合管理可显著改善T2DM患者的CV结局[6]。因此，我们亟需探寻降低T2DM患者CV风险的新方法、新手段。基于近年来开展的多项新型降糖药物大型CVOT结果，GLP-1RA逐渐走进人们的视野，成为T2DM患者CVD防治的重要有生力量。

1

新希望：肠促胰素药物GLP-1RA开启T2DM治疗新篇章

早在上世纪80年代末，人们就发现肠促胰素效应。经过深入研究发现，小肠L细胞释放的肽类激素GLP-1可直接作用于胰腺、大脑、胃肠道产生促进胰岛素分泌、减少胰高糖素分泌、促进β增殖、减少β细胞凋亡、抑制食欲、增加胃排空等作用，继而产生降糖、减重、调脂、降压等效果[7-9]。基于肠促胰素效应研发的代表药物GLP-1RA为T2DM治疗提供了新的解决方案，有望突破CVD防治的瓶颈。

2

看证据：CVOT有实锤，GLP-1RA CV获益显著

近年来先后完成的多项GLP-1RA相关CVOT研究如ELIXA、LEADER、EXSCEL、SUSTAIN-6、PIONEER 6、REWIND等结果显示，GLP-1RA可为T2DM患者带来CV结局获益[10-16]。纵览上述多项CVOT结果可见，不同的GLP-1RA的CV获益有所差异。值得强调的是，利拉鲁肽是目前唯一可以同时显著降低3点MACE、 心血管死亡风险及全因死亡风险的GLP-1RA。

LEADER研究显示，与安慰剂相比，在标准治疗基础上利拉鲁肽可使3点MACE发生风险降低13%（HR=0.87，95%CI：0.78~0.97，有效性检验P=0.01），可显著降低心肌梗死发生风险（HR=0.86，95%CI：0.73~1.00；P=0.046），可显著减少心血管死亡（HR=0.78，95%CI：0.66~0.93；P=0.007）及全因死亡风险（HR=0.85，95%CI：0.74~0.97；P=0.02）（图2）[11]。

图2. 利拉鲁肽显著降低T2DM患者3点MACE和全因死亡风险

3

析机制：GLP-1RA（如利拉鲁肽）改善多重CV危险因素，效果显著

一方面，利拉鲁肽可通过降糖、减重、降压、降脂（小幅但显著降低LDL-C 、TC、TG，并增加HDL-C）改善多种CV危险因素[11]。另一方面利拉鲁肽还可通过特殊机制如降低炎性因子水平、改善氧化应激及增加胶原蛋白含量，增加斑块稳定性[17]。

指南推荐：GLP-RA成为T2DM患者CVD防治的关键药物

权威指南是指导临床实践的指南针，循证证据是指南更新的重要依据。鉴于最近CVOT证据显示GLP-1RA等新型降糖药物具有CV获益以及肾脏保护作用，各大国际临床指南及共识针对糖尿病、心血管疾病/心衰及糖尿病肾病的防治进行了相应的更新，用于指导临床实践。这些循证指南的制定及实施无疑为T2DM患者CV并发症防治、改善疾病预后指明了方向。

纵览这些指南/共识可见，GLP-1RA的CV获益被日渐认可，在糖尿病患者CVD防治中的应用地位不断夯实。其中，近期发布的2020 ADA指南明确推荐对于确诊动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）及ASCVD高风险T2DM患者，优先推荐使用有明确CV获益的GLP-1RA（如利拉鲁肽），强调其使用不再受HbA1c基线或达标情况的限制[18]。2019 ADA-EASD 共识报告也推荐已证实CV益处的降糖药GLP-1RA（如利拉鲁肽）作为二甲双胍之后的优选联合方案，且不需考虑个体化HbA1c目标）[19]。

2019 ACC/AHA心血管疾病预防指南建议，可以考虑使用已证实CV获益的GLP-1RA用于T2DM治疗和CVD一级预防。若T2DM患者经生活方式干预及二甲双胍治疗后血糖控制仍不达标，且合并其他CV危险因素，可以考虑加用 GLP-1 RA（如利拉鲁肽）等药物以加强血糖控制并减少CVD风险[20]。

2019 ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南推荐GLP-RA（如利拉鲁肽等）用于T2DM合并CVD或具有极高/高CV风险的患者以减少CV事件（IA推荐）；同时，单独推荐已证实具有CV获益的GLP-1RA（如利拉鲁肽）用于T2DM合并CVD或极高/高CV风险的患者，以减少死亡的风险（IB推荐）[21]。值得关注的是，该指南更是领先一步， 推荐GLP-1RA作为T2DM合并ASCVD或高/极高危CVD风险的新诊断初治患者的一线治疗方案[21]。

结语

糖尿病合并心血管疾病以多种异常动脉粥样硬化机制为特征，危害十分严重。以GLP-1RA为代表的新型降糖药物可改善血糖，体重，血压，脂质和炎症过程，从多角度、多环节干预糖尿病患者心血管疾病发生及发展过程。大型CVOT研究结果显示，多种GLP-1RA可有效降低心血管不良事件风险。因此多部权威国际指南/共识推荐GLP-1RA用于T2DM患者CVD的一级和二级预防。利拉鲁肽作为唯一兼具降低心血管死亡和全因死亡风险的GLP-1RA更是优势明显，有望在未来T2DM患者的心血管疾病治疗中发挥关键作用。

参考文献略