作者：朱维铭 本文刊于：中华内科杂志, 2017,56(08): 561-563
生物制剂是目前治疗克罗恩病(Crohn′s disease, CD)最有效的手段之一，临床应用越来越普遍。国内目前治疗CD获得批准的唯一生物制剂是人鼠嵌合型TNFα单克隆抗体(类克，IFX)，其主要适应证是诱导活动期CD缓解，包括中重度活动性CD、糖皮质激素(简称激素)依赖或激素无效、进展迅速或预后不良的肠道CD，及肛周瘘管型CD等，如病例选择得当，其治疗有效率可高达80%以上[1]。同时，越来越多的患者用其维持CD缓解，但由于价格昂贵，国内使用IFX维持缓解还不普遍。生物制剂的出现虽然极大地提高了药物治疗的效果，但并没有使CD的手术率出现明显的下降，仍有30%～40%的患者需要手术治疗。并且随着病程的延长，需要手术治疗的比例逐渐上升。Schnitzler等[2]对614例患者进行了平均4.6年的随访，发现即使应用生物制剂治疗，仍有24%的患者需要手术。手术是治疗CD的重要手段，主要用于药物(包括生物制剂)治疗无效的病例，包括药物治疗无法缓解的肠梗阻、肠内/外瘘、腹腔/腹膜外脓肿、无法控制的大出血及癌变等。但手术只能切除最严重的、药物治疗无法控制的病灶，对于可以通过药物缓解症状的病灶，并不主张手术切除。外科治疗无法控制广泛的肠黏膜炎症改变，也不能阻止手术后复发，更不能期望通过手术诱导活动期CD缓解，手术的目的是去除CD并发症及其导致的临床症状，同时对于少数术前无法明确诊断的病例，可以通过积极的手术治疗明确诊断，为后续治疗创造条件。作为药物治疗的最后手段，生物制剂治疗失败是CD患者接受手术的重要原因之一。既然生物制剂无法降低手术率，更无法代替手术治疗，对于生物制剂治疗失败的患者，应积极转换治疗方案，准备进行手术治疗。所以，生物制剂的使用和手术治疗是承上启下、相辅相成的，如何将生物制剂的使用与手术治疗有机地结合起来，扬长避短，是我们需要思考的问题。 一、术前使用生物制剂 术前使用生物制剂最常见的原因是诱导活动期CD缓解，如生物制剂治疗成功，后续只需要用药进行维持缓解即可，并不一定需要手术治疗。但如果药物治疗效果不佳，不能控制病情进展，甚至在使用生物制剂期间病情突然加重，出现CD并发症(如肠穿孔、完全性肠梗阻等)，则不得不进行外科治疗，甚至需要急诊手术。为避免出现上述被动局面，应重视准确把握生物制剂使用指征，不要企图通过药物治疗代替手术，把生物制剂当成'救命稻草'来使用；更不能一意孤行地在生物制剂治疗失败后通过增大药物剂量或联合使用其他可能妨碍手术后康复的药物(如激素)来回避手术，以免为手术增添额外的风险。对于有手术指征的患者，应积极调整治疗策略，主动进行围术期处理，消除手术后并发症的风险因素，如改善营养状况、纠正贫血、控制感染、引流脓肿、诱导活动期疾病缓解等，为手术治疗做准备。 理论上讲，生物制剂是免疫抑制剂，其抑制免疫的作用可能会影响到手术后患者的抗感染能力，增加手术后感染的可能性。因此，术前使用生物制剂距离手术的时间间隔对手术后感染并发症的影响一直是临床所关注的重要问题：使用生物制剂失败后尽快手术能够确保患者得到及时的外科处理，但有增加手术后感染性并发症风险的可能。为明确生物制剂对手术后感染性并发症及吻合口瘘发病率的影响，许多学者做了相关研究，结果表明，术前1～12周内使用生物制剂均不增加手术后感染或吻合口瘘的风险[3]。但在目前缺乏充分循证医学证据的情况下，仍应尽量避免在使用生物制剂后1个月内手术，要尽可能采取积极的非手术治疗缓解症状，比如通过小肠减压、生长抑素、肠外营养等措施缓解肠梗阻，争取把手术推迟到1个月后进行[4]。如因病情危重必须在使用生物制剂后1个月内手术，应充分考虑生物制剂对手术并发症风险的影响，建议行损伤控制手术(分期手术)[5]。有研究证实，IFX血药浓度>3 mg/L者术后出现感染性并发症的风险显著高于<3 mg/L者；IFX血药浓度≥8 mg/L时术后并发症和再入院率显著高于<3 mg/L者，因此，应根据IFX的血药浓度(而不是用药后时间)评估生物制剂对手术后感染性并发症的影响[6]。 我们的研究结果显示，CD活动期手术会增加手术后并发症发生的风险，并影响术后短期内疾病复发。诱导缓解后手术能够提高手术的安全性，并降低术后1年的内镜复发率[7]。手术本身会触发机体的应激反应，表现为全身炎症反应综合征(SIRS)，使CD过早地进入活动期，甚至直接导致吻合口或其近端肠穿孔。有研究比较了CD和结直肠癌患者手术前后CRP水平的变化，发现CD患者手术前后CRP水平均明显高于结直肠癌患者，考虑CD患者术前CRP水平高，机体处于炎症反应的高敏状态，手术应激激活机体的炎症反应，是导致术后CD患者CRP水平增高的重要原因[8]。因此，术前将CD患者CRP水平降至正常再手术，对避免术后早期复发具有重要的临床意义。我院通常采用术前营养支持治疗，既可以纠正营养不良，又能够诱导CD缓解，取得了良好的治疗效果[9]。对于肠内营养诱导缓解失败、不敏感(比如结直肠CD对营养治疗反应较差)或没有肠内营养指征者，我们也尝试术前通过IFX诱导缓解，使活动性炎症得到控制，病变范围缩小后再做局限性肠切除。有趣的是，生物制剂的疗效与患者的营养状况有关，与营养状况正常者相比，营养不良者对IFX的反应差，部分患者甚至无效[10]。因此，在使用IFX诱导缓解前，对于营养不良的患者先使用营养支持治疗诱导缓解，即使治疗失败，也为生物治疗创造了条件。 与非手术期使用生物制剂一样，术前使用生物制剂首先应进行鉴别诊断，排除其他疾病导致临床症状的可能，不但要排除合并腹腔或肛周细菌感染，还要排查结核、艰难梭菌、病毒或其他微生物感染，排除肿瘤。特殊之处在于，需要手术的患者往往病情较重，或药物治疗失败，在使用生物制剂前应充分寻找病情加重和药物治疗失败的原因，除疾病本身外，是否合并没有被发现的并发症：发热或胃肠道症状加重时，除排查机会性感染以外，还应考虑是否合并腹腔、腹膜后或肠襻间小脓肿的可能；肠梗阻加重时，除考虑肠管炎症加剧外，对于有既往手术史者，还应考虑粘连性肠梗阻加重的可能。只有在排除了其他可能性的前提下才能断定是CD病情加重，尝试生物制剂治疗。
二、术后使用生物制剂 手术不是诱导缓解的治疗手段，也不能维持CD缓解。临床观察证实，CD手术1年后，>70%的吻合口或其近端会有内镜复发病变，其中绝大多数患者在5年内再手术，1/3的患者10年内需要再手术[11]。因此，对于CD复发高危人群，为避免手术后早期复发导致手术失败，术后应使用生物制剂维持缓解，其效果令人满意[12]。对于术后早期已经出现复发迹象的患者，更应该采取积极的治疗策略——降阶梯治疗来应对复发，即直接使用生物制剂进行治疗，以确保手术后患者的安全。有研究比较了IFX组和对照组的术后维持缓解率，发现使用IFX组患者术后12个月和36个月的临床缓解率分别为100.0%和93.3%，而对照组只有68.8%和56.3%；术后12个月时血清学指标正常(CRP <3 mg/L)率在IFX组达到86.7%，对照组只有37.5%；IFX组内镜缓解率达到78.6%，而对照组只有18.8%[13]。 对于手术后CD，如能及时给予生物制剂治疗，有希望避免吻合口早期复发导致手术失败，并能够维持术后缓解，延缓CD远期复发。但术后何时给予生物制剂才能既保证不增加手术患者感染率又能及时阻止CD复发，也是临床需要考虑的重要问题。有研究表明，术后2～4周给予IFX均不增加手术并发症，但多数学者认为，术后使用生物制剂维持缓解的给药时间应从术后1个月开始，即术后恢复平稳，30 d内没有出现手术并发症才开始给药[4]。在这30 d内，由于没有使用有效的药物阻止CD复发，我们的办法是从术后48 h开始给予单一肠内营养治疗，既能促进肠功能恢复，符合加速康复外科(enhanced recovery after surgery，ERAS)理念，又提供了足够的营养底物，有利于改善患者术后营养状况，同时由于肠内营养有诱导和维持CD缓解的作用，可以最大限度地保证CD不复发，术后1个月开始给予维持缓解的药物治疗[14]。 术后使用生物制剂的患者如果术前使用过生物制剂，术后再次使用能刺激机体产生抗原抗体反应，尤其是采用诱导缓解的给药方案(即采用0、2、6周给药的方法)时容易产生过敏反应[15]。为减少这种可能，应尽量避免0、2、6周的给药模式，而是采用8、8、8周的模式进行维持缓解治疗，以减少发生不良事件的可能性[13]。 回顾性研究表明，术前接受2次以上生物制剂治疗失败的患者术后再使用生物制剂预防复发时，其疗效不及术前没有使用过生物制剂的患者[16]。但对于生物制剂治疗效果不佳的患者，如果通过手术将病灶切除后重新使用生物制剂，可以获得与既往没有使用过生物制剂患者相同的疗效[17]。对血清和组织中TNF和TNF抗体浓度变化的观察结果表明，重度肠道炎症组织能够中和TNF抗体，导致血清TNF抗体浓度不高，使治疗失败；如通过手术将重度炎症病灶切除，可以提高轻中度炎症组织中TNF抗体的浓度，有助于提高肠道对生物制剂治疗的敏感性[18]。这些研究结果提示，术前使用生物制剂治疗失败的患者往往病情顽固，也可以理解为不是生物制剂治疗的适应证，而是符合手术指征，对这类患者应积极进行手术治疗，减轻重度炎症病灶对生物制剂的中和作用，而不是反复或加量使用生物制剂。这一理念尤其适用于肠道多发病灶的处理：对于生物制剂治疗失败的病例，可以在合适的时机通过手术将最严重的病灶切除，其余轻中度病灶可待术后使用生物制剂治疗，既能保证最大限度地保留小肠，又能获得较满意的临床治疗效果。 综上所述，虽然生物制剂的使用越来越广泛，降阶梯治疗已深入人心，但对绝大多数患者来说，生物制剂仍是CD药物治疗的最后手段，生物制剂治疗失败后需要外科治疗。如何界定生物制剂治疗失败和手术时机对大多数医生来说仍有困难，此时应积极发挥多学科团队的作用，治疗目标向围手术期处理转变，为手术治疗创造条件，确保手术成功，避免违规增加药物剂量或联合使用激素等增加手术并发症风险的治疗措施。形象地讲，就是在与CD争夺阵地的战斗中，如果药物治疗这个阵地已经不保，就应把兵力全部集中到外科治疗这一阵地上，以确保胜利，避免全盘皆输。
参考文献（略）
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