怎样改善糖尿病患者心血管结局？这个方案帮助多项指标综合管理！

首场线上会中，纪立农教授介绍了糖尿病合并心肾疾病患者的严峻生存现状^[1]，并指出多因素综合管理较常规治疗更具备远期的心肾获益^[2]，近年来胰高糖素样肽1受体激动剂（GLP-1RA）及钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）的心-肾-代谢管理效果已被临床研究及权威指南认可^[3]，值得广泛使用。

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改善糖尿病患者心血管结局应该怎么做？

既往研究表明单纯控制血糖不能为糖尿病患者带来心血管疾病（CVD）风险的降低^[4]，多因素干预可改善患者远期心血管预后^[5]，而近年来随着新型降糖药物心血管结局研究（CVOT）结果的出现，降糖治疗进入到了全新的时代。

Grant教授分析，大量临床研究^[6-9]显示，部分GLP-1RA能够改善患者远期心血管结局，其中利拉鲁肽的CVOT研究不仅观察到主要心血管不良事件风险的显著降低，同时观察到多项动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）相关因素指标的改善：

1. 血糖管理：利拉鲁肽在标准治疗的基础上可进一步降低糖化血红蛋白（HbA_1c）0.4%^[6]；

2. 体重管理：利拉鲁肽治疗36个月平均减重2.3kg^[6]；

3. 血脂管理：利拉鲁肽能够降低患者的总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和甘油三酯（TG），并增加高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）^[6]；

4. 血压管理：使用利拉鲁肽36个月平均降低舒张压1.2mmHg、降低收缩压0.6mmHg^[6]。

Grant教授介绍，近年来大量CVOT的涌现使得GLP-1RA等药物在权威指南中的地位得到提升：

• 2019年美国心脏病学会及心脏学会（ACC-AHA）联合发布的心血管疾病预防指南^[11]建议，对于存在ASCVD危险因素的2型糖尿病（T2DM）患者，如果使用治疗性生活方式干预和二甲双胍后血糖仍未达标，可以考虑启动SGLT-2i或GLP-1RA以改善血糖控制并降低CVD风险；
  
  

• 2019欧洲心脏病学会及糖尿病学会（ESC-EASD）共同制定的《2019年糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南》^[12]推荐，对于确诊CVD或极高/高CV风险的T2DM患者，建议启用利拉鲁肽、Semaglutide或度拉糖肽以降低CV事件。推荐利拉鲁肽用于CVD或极高/高CV风险的T2DM患者，以降低死亡风险。

利拉鲁肽在ESC-EASD联合指南中的证据级别较高

 

Grant教授总结，多种风险因素管理被证实可以改善糖尿病患者的CV不良结局，而GLP-1RA能够改善血糖、体重、血压、血脂和炎症过程，通过改善动脉粥样硬化而获得心血管结局获益。

根据多项CVOT的结果，2019ESC/EASD联合指南推荐其可作为合并CVD的初治T2DM患者的一线治疗方案，而已经服用二甲双胍的患者可将其作为联合药物以改善CV预后。循证指南的更新彰显了国际专家对2型糖尿病合并心血管疾病和CV风险的重视。

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改变权威“糖心”指南的大型CVOT——LEADER研究

 

彭道泉教授介绍，ESC/EASD指南之所以提高了GLP-1RA类药物的推荐级别，是基于大型CVOT研究（如LEADER研究）的结果。

 

LEADER研究^[6]是一项多中心、国际、随机、双盲、安慰剂对照、长期随访的3b期临床研究，超过9000名来自32个国家的受试者（其中合并明确ASCVD的患者占整体入组人群比例的72.4%）入组了该大型CVOT。

结果显示与安慰剂组相比，利拉鲁肽组主要心血管不良事件（心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中）发生风险显著下降13%（14.9% vs. 13.0%，HR 0.87，95%CI：0.78 ~ 0.97，非劣效性检验P < 0.001，优效性检验P = 0.01）。利拉鲁肽成为首个被证实具有心血管获益的GLP-1RA 类药物，并且是目前唯一一个可以同时降低主要不良事件风险和心血管死亡风险的GLP-1RA。

利拉鲁肽组患者发生主要心血管不良事件的比例明显更低

利拉鲁肽组患者的全因死亡比例更低

 

彭道泉教授特别提出，研究中两组患者均始终遵照指南使用了保护心血管的药物（安慰剂组甚至引入了更多），如他汀类、ACEI/ARB、抗血小板药物等，由此证明，在使用标准化心血管保护药物方案的基础上，增加利拉鲁肽仍可进一步降低患者的心血管终点事件发生风险，改善硬终点。

  

两组患者使用比例相似心血管保护方案

 

事后分析还证实，利拉鲁肽能够显著降低心梗发生风险，与心肌梗死分型无关；其心血管获益在既往心梗/脑梗患者^[13]、糖尿病合并多血管区病变患者中同样有效^[14]，并可带来减少糖尿病截肢风险^[15]、改善患者生活质量等额外获益^[16]。

 

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利拉鲁肽帮助综合管理多项代谢指标

 

糖尿病可通过多种机制导致冠脉微循环血管损伤^[17]，促进冠状动脉粥样硬化的发生发展^[18]，洪天配教授认为，这意味着医生需要同时控制糖尿病患者的血糖、血压、血脂等多项ASCVD风险因素^[18]，而利拉鲁肽已被证实能从多项潜在机制上帮助实现这一目标：

• 利拉鲁肽可减轻氧化LDL-C诱导的血管内皮损伤^[20]；
• 利拉鲁肽能够抑制晚期糖基化终末产物诱导的冠状动脉平滑肌细胞改变^[21]；
• 利拉鲁肽可减少高血脂、糖尿病导致的动脉硬化斑块形成^[22]；
• 利拉鲁肽可抑制血小板激活和聚集^[23]。

 

GLP-1RA抑制动脉粥样硬化形成和进展的潜在机制

 

临床研究也提示，利拉鲁肽能够控制多项指标：

• 一项来自意大利的真实世界研究证实，利拉鲁肽治疗36个月能够明显降低患者血糖、体重、LDL-C^[24]；
  
  
• 另一项随访5年真实世界研究也证实，利拉鲁肽治疗5年可显著降低HbA_1c、体重、TC和收缩压等^[25]；
  
  
• 多项研究^[26-32]显示，利拉鲁肽还能带来显著减重2-3kg、显著降低收缩压（平均降低5.39mmHg）、显著降低空腹胆固醇和TG水平等；

 

洪教授总结，利拉鲁肽通过多种机制抑制冠状动脉粥样硬化发生和进展，有助于临床综合管理多项危险因素、减少患者的远期心血管事件风险。

 

彭永德教授则针对糖尿病特殊人群的管理分享了自己的观点：利拉鲁肽可有效改善β细胞功能^[33]明显减轻胰岛素抵抗^[10]，适合早发T2DM患者；具有低血糖风险极低^[34]、心血管远期获益^[6]、改善认知功能^[35]、用药简便灵活^[36]的优势契合老年患者需求；改善肝酶异常^[37]、减少肾脏事件发生风险^[6]，用于轻/中度肝功能受损、轻/中/重度肾功能受损患者时无需剂量调整^[38]。

 

小结：

糖尿病患者的心肾远期获益逐渐得到临床重视，综合管理多因素的治疗方案有助于改善代谢，防治2型糖尿病远期合并症。新型降糖药物也因此获得国际权威指南和专家共识的认可和推荐。GLP-1RA（如利拉鲁肽）的心血管获益获得大量循证医学的证实，造福广大合并ASCVD及ASCVD高风险的糖尿病患者。

参考文献

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