ACC2020丨DAPA-HF再分析：达格列净有效减少首次及再次心衰住院

去年9月，在欧洲心脏病学会（ESC）年会上，DAPA-HF研究结果重磅公布。在这项具有里程碑意义的3期临床试验中，SGLT2抑制剂达格列净达到了主要终点。降糖药治疗心衰有效！立刻，达格列净吸引了全世界的目光。

到了今年，美国当地时间3月30日，在美国心脏病学会2020年会世界心脏病学大会（ACC2020/WCC）虚拟会议上，DAPA-HF最新分析结果表明，达格列净显著减少首次及再次心衰住院。

作者：崔晶  董建增

单位：首都医科大学附属北京安贞医院

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最新分析：达格列净显著减少首次及再次心衰住院

DAPA-HF这项国际多中心、平行组、随机、双盲试验，纳入4744例左室射血分数（LVEF）≤40%、患有慢性症状性射血分数降低的心衰（HFrEF）患者，NYHA心功能II~IV级，其中包括2型糖尿病（45%）和无糖尿病（55%）患者。

在标准心衰药物或器械治疗基础上，将患者随机分入达格列净10 mg Qd 组或安慰剂组。研究排除了1型糖尿病、严重肾脏病及症状性低血压患者。平均随访18.2个月，评价治疗的优效性和安全性。DAPA-HF研究设计见下图。

由于心衰患者病程中通常会经历多次住院事件，而常规的时间-事件分析不但无法计算那些再次住院事件，而且还会忽略掉复合终点事件中首次心衰住院之后的心血管死亡事件。因此，如果仅依靠时间-事件分析，即使终点事件的设定是复合事件，最终也无法体现心衰整体负担的初衷。除此之外，药物的治疗效果可能随着时间的推移而减弱，部分患者可能对药物治疗无反应或多次再发心衰住院，在这种情况下采用时间-事件分析可能导致治疗效果的高估。

基于这样的考虑，对DAPA-HF主研究中心衰住院（包括首次和再次住院）风险进行再分析。

▪ DAPA-HF研究中，548例患者经历至少一次心衰住院；共有809次心衰住院，包括首次和再次心衰住院。

▪ 从基线数据看，相对于无再发心衰住院者，再发1次心衰住院与≥2次心衰住院的患者中合并房颤、2型糖尿病、eGFR＜60 ml/min/1.73m²、NYHA III~IV级、植入ICD或CRT-D的比例更高，KCCQ-TSS评分更低，射血分数更低，NT-proBNP更高。

▪ 不管是再发心衰住院的总人数，还是再发心衰住院的累计次数，达格列净组均低于安慰剂组。

▪ 不管是时间-事件Cox模型分析的心血管死亡或心衰住院风险，还是LWYY方法、联合脆弱模型分析的心衰再次住院风险，均显示出达格列净组更优的一致性结果。时间-事件分析法和LWXY方法分析显示相对危险度降低相当，而联合脆弱模型分析后再次心衰住院风险降低更加明显。

▪ 与常规的时间-事件Cox模型分析方法相比，采用再发事件统计方法分析后，发现心血管死亡或心衰住院（首次和再发）总事件的绝对风险降低（ARR）更大。

结论

· 即使在中位18.2个月、相对较短的随访期内，仍有大量患者经历再次心衰住院，32%的心衰住院是二次甚至更多次的住院事件。  

· 反复住院的心衰患者病情更重，合并症更多。

· 达格列净可明显降低首次和再次心衰住院的风险，相对风险降低和绝对风险降低都很大。

· 在将心血管死亡的风险纳入考量后，达格列净降低再发心衰住院风险表现得更为明显。

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DAPA-HF主要结果：显著改善预后和生活质量

DAPA-HF研究的主要终点结果显示，达格列净显著降低心血管死亡或心衰恶化（因心衰住院或急诊就诊）风险26%（HR 0.74，95%CI 0.65~0.85，P＜0.001），其中心血管死亡风险降低18%（HR 0.82，95%CI 0.69~0.98），心衰恶化风险降低30%（HR 0.70，95%CI 0.59~0.83）。

次要终点结果显示，达格列净显著降低心衰患者心血管死亡或心衰住院风险25%（HR 0.75，95%CI 0.65~0.85，P＜0.001），降低全因死亡风险17%（HR 0.83，95%CI 0.71~0.97），显著增加8个月时KCCQ评分（OR 1.18，95%CI 1.11~1.26，P＜0.001），病情恶化患者更少（25.3% vs. 32.9%，OR 0.84，95%CI 0.78~0.90，P＜0.001）。

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DAPA-HF研究亮点

1. 主要终点更加广泛，更具代表性，次要终点纳入更多心衰事件

从终点事件的设定上看，DAPA-HF设定的主要终点是心血管死亡或心衰恶化（心衰住院或急诊就诊），比近些年其他HFrEF试验（PARADIGM-HF、SHIFT等）的终点事件设定更加广泛，增加了心衰紧急就诊。

该研究设计认为，这个更加广泛的复合终点能够更完全地捕捉到心衰患者病程中有重要预后意义的事件。次要终点包括心衰、心血管死亡、心衰住院次数总和、KCCQ评分、肾功能恶化的复合事件，以及全因死亡。次要终点表现出，达格列净对HFrEF患者的症状、体能和生活质量均有明显改善。

终点事件的设定更加切合临床，更加能够体现出心衰的整体负担及心衰治疗的目标，即改善预后和生活质量。从终点事件的结果上看，达格列净不仅显著降低主要复合终点风险，心血管死亡风险也降低。心衰恶化中很大一部分是心衰住院事件，达格列净使心衰首次和再次住院事件也明显减少。

 

2. 入组扩展至非糖尿病患者

入选的非糖尿病患者占总人群的58%。研究结果在非糖尿病患者中同样保持了一致性。期待今后SGLT2抑制剂的适应证能够扩展，使更多HFrEF人群获益。SGLT2抑制剂在非糖尿病人群中的结果，提示在降糖之外它还存在更多的获益机制。

 

3. 心衰标准治疗之外的获益

按照指南推荐，患者在随机分组前要求个体优化药物治疗，达到目标剂量或最大耐受剂量。患者基线时使用的药物包括心衰治疗的“金三角”，其中β受体阻滞剂的使用率达96%，盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）使用率71.5%，ACEI 使用率56.1%，ARB使用率28.4%。在心衰标准药物或器械治疗基础上加用达格列净后，心血管死亡或心衰恶化仍然显著减少。SGLT2抑制剂今后或许将改变心衰患者的常规治疗策略。

 

4. 安全性、耐受性良好

达格列净组严重容量不足的发生率与安慰剂组相当（1.2% vs. 1.7%，P=0.23），严重肾脏不良事件更少（1.6% vs. 2.7%，P=0.009）；骨折（2.1%）、截肢（0.5%）发生率低，与安慰剂组相当；罕见低血糖（0.2%）和酮症酸中毒（0.1%）。

两组分别仅有不到5%的患者因任何不良事件而中止治疗，提示非糖尿病和糖尿病患者均对治疗耐受较好。

 

5.  DAPA-H患者基线与其他研究相似，并且背景治疗率更高

96%的患者使用β受体阻滞剂，ACEI/ARB/ARNI的使用率达94%，71%的患者使用MRA，26%的患者植入了除颤器。伴糖尿病的患者心衰更重，虽然平均LVEF相似，但NT-ProBNP更高，合并症更多，心肌梗死或接受血管重建的患者更多，eGFR＜60 ml/min/1.73m²的患者比例更高（40.6%）。

 

6. 基于有无糖尿病的亚组分析

达格列净在糖尿病与非糖尿病患者中，对主要复合终点事件和大部分次要终点事件风险均有一致性的获益结果。主要终点中，心衰恶化、心衰住院风险降低，心衰急诊就诊、心血管死亡的单独分析结果无统计学差异。次要终点中，心血管死亡或心衰住院、心衰首次或再次住院或心血管死亡风险降低，KCCQ明显改善，而肾功能恶化、全因死亡风险无统计学差异。

进一步看在非糖尿病患者中，按照糖化血红蛋白（HbA1C）≥5.7%与＜5.7%分组，分别比较达格列净与安慰剂的效果，可以看出主要终点在非糖尿病患者中也保持了一致的获益。这提示，SGLT2抑制剂对HFrEF患者主要终点风险的降低独立于血糖之外，而不仅仅是对糖尿病或糖尿病前期的患者有益。

7. 基于年龄、KCCQ的亚组分析

在接受标准心衰治疗的HFrEF患者中，达格列净在不同年龄组中均有明显获益。达格列净在不同基线KCCQ分组的人群中治疗效果相近，不但使KCCQ的主要评价指标获得显著改善，并且随着时间而进一步增强。

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总结

心衰作为心血管疾病最后的战场，改善预后和生活质量是心衰的管理目标。尽管在过去三十年间，心衰的诊治取得了不少进展，但心衰患者的死亡率仍然居高不下，而且心衰是65岁以上人群住院的主要原因。

HFrEF患者群体，虽然在优化药物和器械等手段的干预下死亡率已经有所降低，但这些患者的总体心衰负担仍然较重。除心血管死亡风险之外，因心衰频繁发作而导致反复多次急诊就诊或住院，如此恶性循环，不仅仅使患者的生活质量和社会功能日趋受限、加重，更加预示着预后的恶化。而且，这一患者人群往往心衰病情重，合并疾病多，肾功能差。

因此，DAHF-HF让我们看到，在优化“金三角”的高治疗背景下，SGLT2抑制剂达格列净仍然能够强势表现出降低心血管死亡或心衰恶化的风险，同时改善生活质量，并且安全性和耐受性良好，无疑继ARNI 之后再次助力托起了心衰治疗的新高度。

参考文献

1. McMurray JJV, DeMets DL, Inzucchi SE, et al. A trial to evaluate the effect of the sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor dapagliflozin on morbidity and mortality in patients with heart failure and reduced left ventricular ejection fraction (DAPA-HF). European Journal of Heart Failure. 2019;21(5):665-675.

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3. McMurray JJV, DeMets DL, Inzucchi SE, et al. The Dapagliflozin And Prevention of Adverse-outcomes in Heart Failure (DAPA-HF) trial: Baseline Characteristics. European Journal of Heart Failure. 2019;21(11):1402-1411.

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