阅读信息📕 难度:★★★☆☆ 类型:总论 字数:7,946 编者按:从2008年起,联合国大会将每年的4月2日定为“世界自闭症关注日”,以提高人们对自闭症和相关研究与诊断以及自闭症患者的关注。随着基础检验的深入,科学家发现自闭症患者存在甲基化基因功能异常,而不同的基因多态性又有着不同的干预方式,为医生应用功能医学干预自闭症提供了理论依据。今天我们整理了国外临床医生针对甲基化基因不同位点给出的相关指导意见,希望为医生提供更多的临床评估与干预手段。 先天和后天因素对甲基化的影响 机体的甲基团可以通过与DNA结合或者分离来修饰DNA,叫做基因表达,也就是表观遗传调节。人出生以后DNA无法改变,但可以通过后天环境调控基因的表达,所以,先天因素占15-20%,而后天环境因素占80-85%。越来越多的研究发现,我们可以通过后天的营养调控,绕过甲基化路径上先天的基因突变,用后天的支持来优化甲基化能力。 甲基化基因检测的优势:
通过这个办法,同时在先天和后天上进行优化,从而使患者重获健康。 常见甲基化基因检测和甲基化路径 甲基化(见图1)参与机体多种代谢途径,包括:神经递质代谢、荷尔蒙清除、重金属清除、DNA修复等等。在甲基化循环中不同的酶由不同的基因调控。目前基础研究已经可以将甲基循环途径中重要的调控基因多态性进行检测,并应用于临床。 甲基化循环在体内各个组织器官中扮演着至关重要的角色,是决定我们生理、情绪和精神的核心生化反应。甲基化反应一共包含五个循环,彼此之间环环相扣,而五个循环中包含的13个基因决定了关键酶的表现,由大脑的情绪表现层层影响到全身的细胞分裂与修复、血管松弛、解毒功能与能量生成,影响层面十分广泛。 图1:甲基化循环途径 甲基化基因与变异 常见的甲基化基因检测位点(见图2)包括:
大家在上述甲基化循环通路上可以看到各个基因所影响的代谢通路。 图2:甲基化基因检测 甲基化基因检测的意义 了解自闭症患者的甲基化循环途径中基因SNPs情况,是选择何种补充剂以及具体如何操作的基础。当然,使用补充剂后,机体会有所反应。根据SNPs的情况,了解基因变异会影响哪些功能区域,就可以评估各种补充剂的反应。引进新的补充剂要从小剂量开始,再慢慢增加。 针对基因多态性的解决指导方案 与柠檬酸循环相关的基因: ACAT 1-02 (acetyl coenzyme A acetyltransferase乙酰辅酶A乙酰转移酶,见图3):该酶的作用是保持脂质平衡,防止胆固醇过度积累。ACAT酶也参与能量生成,通过将蛋白质、脂肪和碳水化合物(来自食物)转化为能量。因此,ACAT变异可影响脂质平衡、胆固醇水平、能量水平,它还会消耗维生素B12,而B12是甲基化循环非常需要的物质。 图3:红圈标记为ACAT基因影响的代谢途径 ACAT变异影响机体一些重要路径和功能区域,包括:影响胆固醇的合成;影响细胞膜脂质的平衡和流动性,这两点都会影响神经功能;影响线粒体功能(传递信号给细胞并提供细胞能量);导致草酸过量,可能会造成肾结石或其他健康问题。 ACAT有助于胆固醇合成和细胞膜脂质平衡。胆汁酸首先从胆固醇合成,和牛磺酸成对出现。高牛磺酸水平(通常有会ACAT变异)反映出机体缺乏胆汁酸与之相配合。胆汁盐还被证实会增加ACAT活跃度,有助于ACAT问题。另外甘蔗原素(policosanol)有助于细胞膜脂质平衡和流动性。 ACAT影响乙酰辅酶A(acetyl CoA)。乙酰辅酶A流入三羧酸(TCA)循环路径的顶端。核黄素和泛酸支持丙酮酸和TCA循环之间的生化反应。此外,低剂量的ALA被证实在某些生化反应中会替代乙酰辅酶A。因此,少量的ALA补充剂是有帮助的。TCA循环路径上如果乙酰辅酶A出现问题,就会导致草酸积累和甲基丙二酸(MMA)水平升高。为了使循环路径正常运作,草酸必须要和乙酰辅酶A相结合。服用低剂量的维生素K和乳铁蛋白会有所帮助。ACAT和高MMA水平的解决方法是一样的,就是使用维生素B12,低剂量维生素E、琥珀酸、乳铁蛋白、低剂量的5-甲基四氢叶酸和核苷酸。MMA会抑制琥珀酸辅酶Q还原酶,该酶对电子传递是至关重要的。在这种情况下,可以补充维生素K(甲基萘醌类)和辅酶Q10作为电子受体。 ACAT还会导致高水平的蛋氨酸,S-腺苷基蛋氨酸(SAMe)、胆汁盐、谷胱甘肽和辅酶Q10有助于蛋氨酸的转化。姜黄素(Curcumin)和槲皮素(quercetin)帮助转硫路径向谷胱甘肽转化。因为过多的谷胱甘肽会返回并抑制对谷胱甘肽进行分流的酶,所以建议给予整个通路支持而不仅是补充谷胱甘肽。 与尿素循环相关的基因:NOS、BHMT、CBS基因(见图4) 图4:红圈标记为尿素循环 NOS/MAOM/BHMT基因影响的代谢途径
解决CBS
平衡CBS
与四氢生物蝶呤(BH4)循环相关的基因:MTHFR、MAOM、COMT、VDR(见图5) 图5:红圈标记为BH4循环基因 (MTHFR/MAOM/COMT/VDR)影响的代谢途径 ✔ MTHFR基因:MTHFR (methylenetetrahydrofolate reductase亚甲基四氢叶酸还原酶)对甲基化循环至关重要。它的作用是将同型半胱氨酸转化为蛋氨酸,使同型半胱氨酸水平处于正常范围内。有些MTHFR变异会导致同型半胱氨酸水平升高,从而增加患心脏病、阿尔茨海默病和癌症的风险。其他的MTHFR变异会影响神经递质血清素和多巴胺的水平,影响BH2转化为BH4。
✔ MAOA基因:MAOA是血清素(serotonin)分解所需的酶对应的编码基因。如果MAOA+酶活性降低,机体就不能有效地分解血清素。如果COMT V158M+和MAOA++,血清素水平从高到低变化时就会引起情绪波动,甚至是攻击性行为。此外,慢性感染会消耗储存的色氨酸(tryptophan)。通过有机酸代谢检测会显示高水平的5HIAA(hydroxy indole acetic acid,5羟基吲哚)。强迫症行为也是其中一个症状。BH4不足(由于铝中毒)、高水平氨和/或MTHFR A1298C都会影响血清素(serotonin)水平。如果需要,5羟色胺补充剂可以帮助平衡血清素(serotonin)。MAOA基因继承不符合传统孟德尔遗传学。MAOA基因随着X染色体传承给后代。因为男性的X染色体只能来自母亲,这就意味着父亲的MAOA状态不会影响到儿子的MAOA状态。对于女性,各有一条X染色体来自父母,所以她们的基因会反映父母的MAOA变异情况。 ✔ COMT基因:儿茶酚-甲基转移酶(COMT)的主要作用是分解多巴胺。多巴胺是一种神经递质,在专注力和动机行为上发挥作用,使人在得到正向强化时产生愉悦的感觉。COMT也参与分解另一种神经递质——去甲肾上腺素。去甲肾上腺素和多巴胺之间的平衡与ADD/ADHD(多动症或注意力缺失)有关。多巴胺水平对帕金森这类疾病也很重要。COMT也参与雌性激素加工。
✔ VDR./Fok基因:维生素D受体(VDR)影响维生素D水平,低维生素D与多种神经疾病有关。研究显示,最好每天补充至少1000IU的维生素D。另外,鼠尾草(sage)和迷迭香(rosemary)能帮助支持维生素D受体。VDR变异还反映了骨矿物质密度。 与叶酸循环相关的基因:SHMT、MTHFR、MTR、MTRR(见图6) 图6:红圈标记为与叶酸循环相关基因(SHMT/MTHFR/MTR/MTRR)影响的代谢途径 ■ SHMT 基因:丝氨酸羟甲基转移酶(SHMT,erine hydroxymethyltransferase)可以帮助机体调整甲基化循环的重心,使其转向新DNA所需组件的构建工作,而不是同型半胱氨酸转化为蛋氨酸的加工过程。DNA组件非常重要,而SHMT变异会影响这个过程,并干扰甲基化循环各部分的平衡,导致同型半胱氨酸过度积累,其他中间代谢物也彼此失衡。SHMT和/或ACAT突变的个体有时更容易经历肠道和菌群失调。等到菌群平衡后,还会有很大的风险面临重金属滞留问题。SHMT变异会将机体生化反应的重点从甲基化循环路径转到一个制造胸腺嘧啶的生化反应上。核苷酸是DNA碱基的一种形式,补充核苷酸既可以提供胸腺嘧啶,也能保持甲基化循环适度的活跃度。另外,铁和5-甲基四氢叶酸可以帮助调节SHMT活跃度。 ■ MTHFR基因:同前。 ■ MTR和MTRR基因: 蛋氨酸合成酶/蛋氨酸合成还原酶(MTR/MTRR):在甲基化路径上,这两种酶协同工作,不断生成B12并加以利用,使同型半胱氨酸转化为蛋氨酸。MTR变异会增加蛋氨酸合成酶的活性,导致甲基组过度消耗,对B12需求增加,因为该酶会以更快的速度使用B12。MTRR酶帮助回收B12并提供给MTR酶使用。MTRR变异也会影响还原酶的活性,从而使得B12需求也变大。如果MTR和/或MTRR变异,建议加强提供B12。补充剂的剂量取决于所有与之相关的变异情况,据报道吲哚3甲醇(Indole 3 carbinol ,I3C)能增强细胞色素P450水平,吲哚3甲醇可能有益于那些有MTRR变异的人群。另一方面,ALA可以降低细胞色素P450还原酶的活性,因此针对MRTT变异的个体建议使用少量的ALA。此外,由于电子转移需要NADPH和FAD/FMN,建议补充NADH和核黄素,配合腺苷B12(adenosyl B12)和维生素E琥珀酸酯来支持MMA反应。 与甲硫氨酸循环相关的基因:BHMT、AHCY、CBS、SUOX(见图7) 图7:红圈标记为与甲硫氨酸循环相关基因(BHMT/AHCY/CBS/SUOX)影响的代谢途径 ■ BHMT基因:同前。 ■ AHCY基因:AHCY 1,2,19 (S adenosylhomocysteine hydrolaseS腺苷高半胱氨酸水解酶):AHCY酶能促进蛋氨酸转化为同型半胱氨酸,影响机体同型半胱氨酸和氨的水平。因此,AHCY变异会限制酶的活性,某种程度上就限制了CBS利用同型半胱氨酸的能力,使得牛磺酸水平只能保持在低值而不能升高。 ■ CBS基因:同前。 ■ SUOX基因:SUOX (sulfite oxidase亚硝酸盐氧化酶)能给身体的亚硝酸盐解毒。亚硝酸盐是甲基化循环过程中生成的一种天然物质,也来自食物和防腐剂。亚硝酸盐可以用来防止生锈和结水垢,包装食品的玻璃纸也含有亚硝酸盐。带有SUOX (+/-)基因的个体应特别小心含硫食物和补充剂。SUOX++(亚硫酸盐氧化酶)变异很少发生。该变异影响酶的活性,导致有毒含硫物的增加,因为,SUOX帮助机体对亚硫酸盐进行解毒,将其转化为低毒性的硫酸盐。有SUOX+/-个体的检测结果显示体内硼、锰、锶降低。同样的情况出现在在低水平B12的人身上。也就是说,没有真正意义上的SUOX变异,也可能是因为其他甲基化变异加重了SUOX路径的负担,然后产生了类似SUOX变异的结果。因为SUOX酶需要钼作为辅因子,会导致钼不足。钼水平下降可能是因为SUOX变异、CBS变异、摄入或使用含硫化合物所致。所有这些因素都会导致机体对食物和环境过于敏感。
甲基化基因错综复杂,目前越来越多研究表明,甲基化功能异常与自闭症相关。基因检测可以指导营养干预,改善基因表达,从而缓解自闭症的症状。希望我们的这篇文章可以让更多的临床医生了解这一领域的知识,更好的应用于临床实践。 参考文献: 1. Perceptions of epigenetics. Bird A. Nature volume 447, pages396–398(2007). 2. Zhu P, et al. Single-cell DNA methylome sequencing of human preimplantation embryos. Nature Genetics (2018) 50: 12-19. 3. Nutrient Power, Heal Your Biochemistry and Heal Your Brain by William J. Walsh 4. Aref-Eshghi E, et al. Genomic DNA methylation signatures enable concurrent diagnosis and clinical genetic variant classification in neurodevelopmental syndromes. American Journal of Human Genetics (2018) 102: 156-174. 5. Deth RC, Whodgeson N. Autism: A Neuroepic Genetic Disorder. 2012:3(5):9-19. 6. Lewis JD, Meehan RR, Henzel WJ, et al . Purification, sequence, and cellular localization of a novel chromosomal protein that binds to methylated DNA. Cell , 1992, 69: 905-914 7. Nan X, Ng HH, Johnson CA, et al . Transcriptional repression by the methyl-CpG-binding protein MeCP2 involves a histone deacetylase complex. Nature , 1998, 393: 386-389 8. Amir RE, Van den Veyver IB, Wan M, et al . Rett syndrome is caused by mutations in X-linked MECP2 , encoding methyl-CpG-binding protein 2. Nat Genet , 1999, 23: 185-188 9. Ramocki MB, Peters SU, Tavyev YJ, et al . Autism and other neuropsychiatric symptoms are prevalent in individuals with MeCP2 duplication syndrome. 10. Ann Neurol. 2009 Dec;66(6):771-82. 11. Guy J, Gan J, Selfridge J, et al . Reversal of neurological defects in a mouse model of Rett syndrome. Science , 2007, 315: 1143-1147. 如有相关检测需求,请联系华测艾普检验所 联系电话: 021-61489559, 客服手机: 18721955396 讲师介绍 |
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