【专题笔谈】冠心病合并糖尿病患者的血压管理

摘要

糖尿病时，糖脂代谢异常、炎症反应和氧化应激增强及其复杂的相互作用，引起血管内皮细胞功能异常，加上交感-肾素-血管紧张素系统激活，促进高血压和冠状动脉粥样硬化-血栓形成的发生和发展。糖尿病合并冠心病患者的血压管理有一定的特殊性，本文复习最新的欧美和中国的高血压管理指南，结合文献报道和作者的基础和临床研究发现，就这一特殊人群的血压管理提出建议，以期为临床医生提供有用的指导。

据《中国心血管病报告 2018》指出，我国成人高血压和糖尿病（95% 为 2 型糖尿病）的患病率分别高达 23.2% 和 10.9%，推算 2.9 亿人患心血管病^[1]。心血管防治的主要目的是，通过控制危险因素，进而预防心血管并发症（尤其是冠心病）和降低死亡率。以往，多个高血压管理指南关于糖尿病患者的最佳血压控制水平并不一致。例如，2014 年公布的第 8 版美国国家联合委员会（JNC8）、美国心脏学会/美国心脏协会（ACC/AHA）和美国高血压协会/国际高血压协会以及欧洲高血压协会/欧洲心脏学会的高血压指南和 2016 年美国糖尿病协会指南均主张糖尿病患者应控制血压<140 / 90 mmHg（高龄老年患者收缩压<150 mmHg，1 mmHg = 0.133 kPa）。但加拿大高血压教育项目（CHEP）和国际糖尿病联盟主张更低的收缩压或舒张压（<70 岁患者控制血压<130 / 80 mmHg）。此外，不同的指南对糖尿病合并高血压患者推荐降压药物治疗也有所不同。最近的研究发现，某些降糖药也具有一定的降压作用，这些使血压与糖尿病之间的相互作用变得更加复杂。由于严格血压控制对高血压患者的远期预后具有潜在益处，因此最近修订的欧美和我国高血压管理指南^[2,3,4,5,6]，进一步强调血压控制的必要性和重要性。与 JNC8 相比，尽管新版 2017ACC/AHA 高血压指南由于调低了高血压诊断的血压标准（130 / 80 mmHg）而使高血压的患病率增高（高血压绝对人数增多），但可使这些患者的干预措施（特别是生活方式改变）提前、管理更为充分和强化，因而有望使高血压患者的总体临床预后改善^[7]。至今，临床指南中有关糖尿病和/或冠心病患者的最佳降压靶目标值变异较大，对糖尿病合并冠心病患者的血压管理还知之甚少^[8]。本文复习最新发表的欧美和中国高血压管理指南^[2,3,4,6]，结合我们以往的糖尿病合并冠状动脉（冠脉）疾病的基础和临床研究发现，就糖尿病合并冠心病这一特殊人群的血压管理提出建议，以期为临床医生提供有用的指导。

一、糖尿病患者高血压和冠心病风险增高的潜在机制

糖尿病引起高血压和冠心病的机制极其复杂。糖尿病时，糖脂代谢异常、炎症反应和氧化应激及其复杂的相互作用，引起血管内皮细胞功能异常，加上交感-肾素-血管紧张素系统激活，促进高血压和冠脉粥样硬化-血栓形成的发生和发展。

糖尿病和高血压的病理生理机制存在一定的联系，特别是肥胖和胰岛素抵抗。例如，胰岛素抵抗增加远端肾小管对钠的重吸收。胰岛素介导的糖代谢降低时，胰岛素代偿性分泌增加，以维持内环境稳定。假如这一内分泌性胰腺反应不适当，则引起糖耐量异常。最近的研究证实，脂肪组织（促炎症器官）以及特征性糖尿病性血脂异常进一步导致血管内' 中毒'，在糖尿病与高血压发病中具有重要的作用。此外，高血压与肾病之间的复杂相互反应在糖尿病患者尤为显著。有研究显示，约 40% 的 2 型糖尿病患者在明确糖尿病诊断时已存在血压增高（尤其是老年人），85% 明显糖尿病肾病患者有高血压^[9]。葡萄糖高滤过引起钠潴留，同时，近端肾小管钠-糖协同转运蛋白（酶）活性上调，使水、钠重吸收增加，细胞外容量增大，导致血压增高。此外，血管壁内皮细胞和平滑肌细胞的炎症反应，刺激细胞增殖、肥大、重构和凋亡，破坏动脉壁弹力蛋白和胶原之间的平衡，使血管顺应性降低、僵硬度增大，血压（尤其是收缩压）增高。高血压时，中枢交感神经系统激活明显增强。应该指出，糖尿病合并高血压可进一步加重内皮损伤、促进肾病的发生和发展，后者反过来又加重高血压，形成恶性循环^[10]。

糖尿病常伴有大动脉（如冠脉等）和小动脉及毛细血管病变。慢性高血糖和胰岛素抵抗在引起糖尿病血管并发症中具有重要的作用，其涉及多种机制，包括 AGE 与其受体（RAGE）相互作用（AGE-RAGE 轴）、氧化应激、炎症等，引起内皮细胞功能异常，削弱一氧化氮生物活性及血管平滑肌细胞对一氧化氮的反应能力，刺激细胞因子基因转录及细胞增殖，加速动脉粥样硬化斑块形成和发展^[11]。内皮依赖性血管扩张受损转而又引起和加剧胰岛素抵抗。以往的研究表明，在糖尿病患者中，AGE 修饰的低密度脂蛋白清除减少，使氧化低密度脂蛋白（oxLDL）增加^[12]。同时，高密度脂蛋白糖化后，逆转运胆固醇能力降低，单核细胞摄取 oxLDL 形成泡沫细胞增强。我们发现，高密度脂蛋白糖化促使对氧磷酶（PON）活性降低^[13]。糖尿病合并冠心病患者血清糖化载脂蛋白 A-Ⅰ和 A-Ⅳ增高、PON-1 和 3 降低，这些生化改变与冠脉病变的严重性及发展明显相关^[11,13,14]。新近的研究表明，胰腺β细胞特异性微小 RNA（miRNA）参与基因表达调节和多种疾病过程。已发现，糖尿病血管并发症患者 miR-223、miR-320、miR-501、miR-504 和 miR-1 增高，而 miR-16、miR-133、miR-492 和 miR-373 减低^[15]。

二、糖尿病合并冠心病患者的目标血压

以往试验证明，糖尿病患者控制血压常有明显的临床益处。多个高血压管理指南指出，绝大多数普通高血压患者的血压目标值为<140 / 90 mmHg。并主张正在接受降压药物治疗的糖尿病或冠心病患者，若能耐受，则血压应该控制<130 / 80 mmHg^{[2,3,4,5,6,16]}。显然，降压治疗（目标血压）应结合患者的临床特征。目前，是否血压控制越低则临床获益更大，尚不完全清楚^[17,18]。

在收缩压方面，以往某些临床研究和荟萃分析指出，收缩压增高>115 mmHg 时心血管风险增加，支持更积极降压和更低的血压目标^[19]。但是，ACCORD 试验显示，2 型糖尿病高风险患者中，与收缩压<140 mmHg 相比，收缩压<120 mmHg 时，致死性和非致死性主要心血管事件的复合终点无差异^[20]。INVEST 研究发现，收缩压<115 mmHg 糖尿病患者全因死亡风险增加^[21]。在稳定性冠心病患者的前瞻性观察纵向登记研究中，收缩压>140 mmHg 或<120 mmHg 与心肌梗死、卒中和心血管死亡增加有关^[22]。这些研究对' 血压越低越好' 提出了质疑。

在以往 30 年中，大量的资料表明，积极降低舒张压不仅无益，反而可能有害。在接受冠脉造影和血流储备测定的患者中，当舒张压<70 mmHg 时，许多患者的冠脉血流量非常低。此外，INVEST 研究显示，已知冠心病和高血压患者，当舒张压<90 mmHg 时，心血管事件减少，但当舒张压<70 mmHg 时，心血管风险增加^[21]。最近，Peri-Okonny 等^[23]对 1 259 例冠心病患者的观察发现，当舒张压<70 mmHg 时，心绞痛发作次数增加。总之，过度降低舒张压似乎增加冠心病患者心血管事件的风险。这种 J 形曲线可能与冠脉灌注主要发生于舒张期有关。显然，当血压降至某一阈值时，重要器官的生理灌注和自身调节可能受损，导致更多的危险而不是益处。

White 等^[24]分析了 EXAMINE 研究 5 380 例 2 型糖尿病合并新近发生急性冠脉综合征患者血压控制与心血管预后的关系，发现两者呈 U 形关系。与参考血压 131～140 / 81～91 mmHg 患者比较，血压<130 / 80 mmHg 患者的心血管一级终点发生率显著增高，当血压<120 70 =''>135 / 78 mmHg 患者的死亡率最低。这些提示，糖尿病合并冠心病患者的理想血压目标可能稍高于指南推荐的水平，过度降压增加死亡率。

我们对 431 例 2 型糖尿病和 287 例非糖尿病伴稳定性心绞痛且冠脉造影显示至少 1 支冠脉主支完全阻塞患者，应用袖带式血压计测定上臂血压。按照收缩压、舒张压和脉压测值将患者分组。结果发现，在糖尿病与非糖尿病患者，冠脉侧支形成不佳（Rentrop 记分 0 或 1 分）的发生率与舒张压呈 U 形关系，舒张压分别为 80～89 mmHg 和 90～99 mmHg 时，冠脉侧支形成不佳的发生率最低。经校正基础特征后，舒张压过高或过低仍是糖尿病和非糖尿病患者冠脉侧支形成不佳风险增高的因素^[25]。最近，我们又比较了糖尿病与非糖尿病患者主要冠脉侧支供血动脉（PCDA）狭窄与舒张压之间相互作用对侧支血流指数（CFI）的影响。入选 220 例 2 型糖尿病和 220 例倾向性积分匹配非糖尿病患者，发现随着 PCDA 狭窄程度增高，CFI 逐渐降低，且糖尿病 PCDA 中度狭窄患者的 CFI 与非糖尿病 PCDA 重度狭窄者的测值相似。当舒张压<60 mmHg 时，糖尿病和非糖尿病伴不同程度 PCDA 狭窄患者 CFI 均降低，但是在舒张压<80 mmHg 时，糖尿病伴中度 PDCA 狭窄患者其 CFI 测值较非糖尿病者显著减低。这些提示，PDCA 狭窄与舒张压水平对冠脉侧支血流的影响在糖尿病与非糖尿病患者不同^[26]。原因可能是由于糖尿病患者存在更加弥漫性冠脉粥样硬化（多支血管病变多见、PDCA 狭窄程度严重）。可以想象，当较大的血流（包括自身心肌供血和阻塞远端心肌供血）通过弥漫性病变的 PDCA 时，冠脉血流阻力增大、储备功能减低。而且，糖尿病患者存在异常的冠脉小动脉重构。Hinkel 等^[27]发现，高血糖引起糖尿病心肌内毛细血管稀疏；同时，慢性心肌缺血使毛细血管密度进一步降低。这些结果表明，糖尿病使心肌内毛细血管丧失稳态，缺血心肌对促血管新生因子的反应性减低。所有这些变化均导致糖尿病患者在一定的舒张压水平时冠脉侧支血流减少。 

基于以往的临床试验、荟萃分析和实验研究，我们建议，对大多数冠心病合并糖尿病患者，控制血压<130 / 80 mmHg 是合理的（急性冠脉综合征患者可能需<140 / 80 mmHg），但不宜<120 / 70 mmHg。当舒张压<60 mmHg 时，心肌缺血或心绞痛发生率增高。而且，对正在接受强化降压治疗的糖尿病患者更应密切血压监测，以防止血压过度减低。

三、糖尿病合并冠心病患者的个体化血压管理

1．处理原则：

多数临床专家主张，在对糖尿病合并冠心病患者长期血压管理时，应采取多种措施。非药物干预非常重要，包括戒烟、减轻体重、调整饮食（增加新鲜水果、蔬菜，减少脂肪、钠盐摄入和饮酒）、增加体力活动。显然，药物治疗能有效减低糖尿病患者的病死率，预防不良心血管事件（例如心肌梗死、卒中、心力衰竭）、延缓原先存在的肾病的发展。根据现有的证据，糖尿病伴血压持续>140 / 90 mmHg 患者应进行抗高血压药物治疗。值得注意的是，对糖尿病合并冠心病患者的降压策略（包括抗高血压药物的选择等）应基于个体化临床情形，而非针对一般人群目标血压的一揽子方针^[28]。尽管对某些糖尿病合并冠心病患者（特别是血压仅轻度增高者），单药治疗即能达到降压靶目标，但大多数患者最终需要联合疗法。在考虑到个体风险后，与患者就目标血压的益处进行讨论，再考虑更积极的血压目标^[29,30]。

2．药物治疗：

血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）较其他抗高血压药物更具有心脏保护作用、有效延缓糖尿病肾病的进展。在高危患者，这些药物较其他药物的疗效更加明显。荟萃分析显示，ACEI 或 ARB 较安慰剂显著减低死亡率、心力衰竭、心肌梗死和卒中以及终末期肾病。但是，两者联合应用为反指征。

糖尿病合并冠心病患者需要 1 种以上降压药物时，联合应用 ACEI/ARB 和二氢吡啶类钙通道阻滞剂（如氨氯地平）是合适的。氨氯地平较氢氯噻嗪更好地降低心血管事件，且无血脂或糖代谢的不良反应。螺内酯或依普利酮对糖尿病患者的作用证据还相当有限，这些药物可能用于难治性高血压，且须监测肾功能和血清钾水平^[31]。

β受体阻滞剂减慢心率，改善内皮细胞应力，降低儿茶酚胺诱导的炎症反应，有利于冠脉侧支血流。但该药加重胰岛素抵抗、掩盖低血糖症状，因此糖尿病患者需慎用。卡维地洛具有非选择性β和α1 肾上腺素能拮抗作用，改善心力衰竭患者生存率，同时不影响血糖控制。

新近随机对照试验显示，某些抗糖尿病药物，特别是肾脏选择性钠-糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂，能降低糖尿病患者诊室和行走时血压，有助于改善糖尿病患者的血压控制、延缓慢性肾病的进展^[32]。荟萃分析结果显示，SGLT2 抑制剂使血压平均降低 3～5 / 2～3 mmHg，心血管并发症和死亡率显著减低。其机制尚不清楚，可能包括利尿、肾单元重构、动脉僵硬度减低和体重减轻等。

3．冠脉血运重建：

普遍主张，对糖尿病合并多支冠脉病变患者行完全血运重建（冠脉介入治疗或旁路移植术）。大量的循证医学证据表明，开通冠脉阻塞病变作为完全血运重建的一部分具有明显的临床益处，且改善患者的生存率（尤其是侧支循环建立良好者）^[33]。但在介入治疗操作、开通慢性冠脉完全阻塞病变（恢复正常' 前向' 血流）前，应避免过度的血压降低（尤其是舒张压），以免减低冠脉侧支血流和心肌灌注，加重心肌缺血^[34]。为了改善冠脉侧支循环的血流，首先应解除 PDCA 的近端狭窄病变，以增高经侧支循环的压力阶差。对糖尿病伴 PDCA 中度（临界）病变患者，测定血流储备分数（FFR）以检出心肌缺血有助于临床治疗的决策^[35]。

四、展望

在糖尿病合并冠心病患者的血压管理时，以往的大多数研究均依赖于诊室血压测定，但动态血压监测改善基础血压测定和治疗后风险评估^[36]。最新的指南推荐应用动态血压监测对高血压患者做出诊断和制定个体化治疗血压目标^[2,3,4,6,37]。在糖尿病患者，隐性高血压和夜间血压减低反应迟钝并不少见^[38]。对正常血压的糖尿病患者记录 24 h 动态血压非常有用，特别对存在高血压引起靶器官损伤者。大量的证据支持糖尿病患者降压以减少微血管和大血管并发症的疗效。将来，对糖尿病合并冠心病患者的教育，提高药物治疗的依从性和降压的达标率，仍是极其艰巨的任务^[1,39]。此外，对所有高血压患者均需要考虑对其他心血管危险因素的处理措施（尤其是降低胆固醇和抗血小板疗法），以提高总体心血管疾病防治疗效^[2,3]。