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文献来源：Inflammatory Bowel Diseases. 2017,23(8): 1301–1315. 近年来，炎症性肠病领域药物治疗发展迅速，同时也存在感染等不良反应的风险。事实上，许多药物不良反应可以通过用药前筛查和注意禁忌来避免。 本文重点聚焦在免疫抑制剂、anti-TNF和抗-整合素药物使用中的注意事项。越来越多的前瞻性研究和持续的不良事件报告，将有助于评估药物长期安全性数据，指导医生在临床应用时尽可能减少潜在的危害。  生物制剂 Anti-TNF药物： TNF-α是一种多效细胞因子，在固有免疫系统炎症反应和IBD的发病机制中，发挥多种重要作用。TNF-α主要由由单核细胞，巨噬细胞和T淋巴细胞产生，可与淋巴细胞上的受体结合，通过信号转导激活细胞中的NF-κB。NF-κB的激活会引起上调很多细胞因子（例如白细胞介素[IL] -1，IL-6）的表达，诱发炎症反应并促进细胞存活。 NF-κB在IBD患者的肠组织中被强烈激活，导致发炎肠道中的细胞因子表达和分泌失控。虽然该机制尚未完全通过实验证实，但anti-TNF药物通过阻断促炎细胞因子（如IL-6）的产生，增强的粘附分子表达调节白细胞迁移，达到有效治疗IBD的作用。 此外，anti-TNF药物也可以在分泌细胞因子的细胞中诱导反向信号转导机制，减少细胞因子的产生和分泌。最后，抗anti-TNF药物可以通过抗体依赖性细胞毒性诱导细胞死亡。这在理论上可能有助于解释anti-TNF药物对充血性心力衰竭患者的副作用。 在美国，目前有4种anti-TNF药物被FDA批准用于IBD的治疗。 英夫利西单抗（IFX）于1998年获得批准，之后是阿达木单抗（ADA），赛妥珠单抗（CZP）和戈利木单抗。不同anti-TNF的分子结构，靶点亲和力和有效性各异。对IBD的诱导缓解，所有anti-TNF药物均优于安慰剂，对CD和UC诱导缓解的RR值分别为1.66（95% CI, 1.17-2.36）和2.45（95% CI, 1.72-3.47）；CD和UC维持缓解的RR值分别为1.78（95% CI, 1.51-2.09）和2.0（95% CI, 1.52-2.62）。 心脏衰竭 与许多疾病类似，心衰与炎症反应有关。事实上，在失代偿性心力衰竭，稳定性心脏收缩功能紊乱和稳定性心衰的患者中，可以发现血清TNF-α水平升高。类似于肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮过度刺激得机制，这种炎症被认为是试图恢复心血管系统内环境稳态的一部分。临床前急性心梗动物模型实验结果显示，TNF-a会抑制心脏功能的维持和重塑。这使得后续多中心临床试验（RENEWAL和ATTACH研究），评估anti-TNF药物治疗中重度充血性心力衰竭的患者。 令人意外的是，这些研究表明anti-TNF药物在充血性心力衰竭的患者中无效，而且似乎还增加了心力衰竭恶化和死亡的风险。 最近的一篇评论文章中，RENEWAL试验的主要研究者提出了自己的解释：英夫利西单抗（IFX）与消化道T细胞的TmTNF-a结合，导致补体结合和T细胞死亡，破坏异常激活的T细胞增殖。但IFX也可以与受损的心肌细胞膜上表达的tmTNF-a结合，以同样的机制刺激补体结合进而诱导凋亡。 简单地说，对于正在死亡的受损心肌细胞，IFX会加速其细胞死亡的过程。 因此，对存在纽约心脏协会III级和IV级症状的患者，禁用anti-TNF药物。在轻度心力衰竭患者中也应谨慎使用。 ATTACH试验的结果提示，可以将左心室射血分数＜35％作为考虑anti-TNF治疗cut-off阈值，但这需要与患者和心内科专家进行谨慎的评估。 另外，由于心血管疾病可能是隐匿性的，老年患者应该特别注意这种并发症。 过敏反应 发生急性严重输注反应，或存在急性严重输注反应的病史，是anti-TNF药物的禁忌症。 IFX的输注反应并不罕见，分为急性和迟发型2种，进一步课细分为轻度，中度和重度。 急性输注反应的发生率为10%-40%的患者中，迟发输注反应发生率约2％。迟发输注反应是血清病，表现为皮疹，关节痛和发烧，可以在输注后1天至2周的任何时间发生。 严重的迟发输注反应可能危及生命，目前已有IFX引起的急性呼吸窘迫综合征的病例报道。 急性输注反应发生在输液期间，大多数是温和无害的症状，表现为恶心、瘙痒、头痛和发烧，通常在降低输注速度或加用抗组胺药之后得到解决。 约5％的患者，会发生需要停药的急性输注反应。 急性严重输注反应表现为过敏性反应，症状包括低血压，支气管痉挛和喉水肿。 虽然临表现相同，但真正由IgE介导的anti-TNF过敏反应非常罕见。 目前尚不清楚，这类过敏反应是通过IgG抗体机制，还是由IFX肥大细胞脱颗粒作用引起。 脱髓鞘疾病 研究显示，IBD患者神经系统疾病发生的风险增加。一项横断面研究发现，IBD患者多发性硬化（MS）和/或视神经炎的发生风险增加，UC和CD患者的OR值分别为1.54（95% CI, 1.03-2.32）和1.75（95% CI, 1.28-2.39） 。此外，1995年的一项研究表明，CD和UC患者在脑磁共振成像（MRI）中有局灶性白质病变的发生率分别为46％和42％，而年龄匹配对照组仅为16％。 根据已知的TNF-α在MS等的疾病中的病理生理学作用，可以合理地推测anti-TNF药物可以减缓或阻止此类神经系统疾病的进程。然而，1999年发表的一项研究得出了相反的结论，anti-TNF治疗后患者出现MS疾病和症状恶化。其中的原因尚不可知，推测是由于anti-TNF药物扰乱TNF-α的免疫调节功能，导致自身反应性T细胞的增殖，增强髓鞘特异性T细胞应答，从而加速自身免疫组织破坏。 因此，并发神经脱髓鞘疾病是anti-TNF药物使用的禁忌症，医生需要注意，这类药物可能会使这类潜在的神经疾病出现临床表现。 生育和怀孕问题 与使用超过半个世纪的免疫抑制剂相比，anti-TNF药物用于尝试怀孕（女性和男性）和孕期的安全性的数据相对偏少。所有anti-TNF药物在FDA妊娠药物分类中都是B级。 在一项炎症性肠病和新生儿结局（PIANO）研究中，UC母亲孕期联用免疫抑制剂和anti-TNF药物，仅发现新生儿出生后12个月感染的风险增加（RR, 1.50; 95% CI, 1.08-2.09），其他未见与对照有显著性差异。这一结论与目前的专家共识一致，特别是世界消化大会伦敦共识声明，和欧洲克罗恩和结肠炎组织（ECCO）共识。这些共识都认为英夫利西单抗（IFX），阿达木单抗对妊娠是低风险的，可以在孕前期、中期持续使用，ECCO建议在妊娠24至26周时停止anti-TNF药物治疗。最近的一项荟萃分析发现，使用anti-TNF药物并没有增加不利的妊娠结局。 需要注意的是，英夫利西单抗和阿达木单抗均可穿过胎盘，可在新生儿出生后6-12个月血清中检测到，这是ECCO建议再第二个孕期结束后停用anti-TNF药物的原因。来自Julsgaard等人的研究数据显示，母亲孕期使用anti-TNF联合巯基嘌呤治疗，与单用anti-TNF药物相比，新生儿相对感染风险增加了2倍以上，但这些感染对儿童通常是非常温和的，但更重要的是，研究发现anti-TNF使用超过孕30周并未增加新生儿的感染风险。尽管如此，由于感染风险增加，这些新生儿在前12个月应避免使用活疫苗。 关于anti-TNF药物对男性生育力的影响，目前的证据存在矛盾。几项IBD早期研究报道了anti-TNF药物对精子和精液的影响。 然而，在风湿病学领域的进一步研究发现，anti-TNF药物对男性生育力没有影响，尝试怀孕的患者可以继续使用。 感染问题 使用anti-TNF药物的患者更容易发生机会性感染。由于公共卫生的原因，医生更多的关注在结核感染，但anti-TNF药物最常见的是细菌感染（如肺炎球菌感染），尤其是发生严重感染的患者。 因为TNF-α对机体形成肉芽肿隔离结核杆菌的过程中非常重要，所以活动性或潜伏性结核感染是anti-TNF药物的相对禁忌症，需要提前采取适当的预防措施。在诊断为潜伏性结核感染的患者开始anti-TNF治疗之前，应给予至少2周（至多6-9个月）预防性抗结核治疗，并请传染科专家参与评估。 活动性真菌感染（如念珠菌病，曲霉菌病，组织胞浆菌病，芽孢球菌病和球孢子菌病）是anti-TNF治疗的禁忌症，但在成功根除感染后，可以安全地启动或重启anti-TNF治疗。 anti-TNF药物可引起病毒的再活化，因此具有乙肝（HBV）感染病史，中/高复发风险的HBV患者，anti-TNF药物治疗前应考虑提前使用HBV再激活的预防措施。 类似地，HIV感染也不是anti-TNF药物的禁忌症，但是需要意识到anti-TNF药物的免疫抑制作用可增加HIV病毒复制和相关感染。 但丙型肝炎（HCV）感染似乎并没有发现有相同的风险。 恶性肿瘤 anti-TNF单药治疗是否增加恶性肿瘤风险，这一个有争议的问题。越来越多的证据表明，至少anti-TNF药物的肿瘤风险被夸大了。几项早期回顾性大型医保和保险数据库的研究显示，anti-TNF患者淋巴瘤，黑色素瘤和非黑色素瘤皮肤癌的风险增加。与此相反，一项近期前瞻性CD登记研究（TREAT）结果显示，使用英夫利西单抗（IFX）患者和一般人群之间的总体恶性肿瘤发生率没有差异。 此外，一项来自丹麦的全国性队列研究，纳入56,000名IBD患者共489,433患者-年，也得到了类似的结论。这项研究特意强调了先前几项研究中，巯基嘌呤用药史作为混杂因素的统计学影响。Shelton等人最近发表了一项荟萃分析，患者随访31258患者-年，肿瘤病史患者接受anti-TNF药物治疗的患者没有增加癌症复发的风险。 关于宫颈不典型增生与IBD的关系，目前的证据也并不一致。 丹麦的一项研究发现，IBD患者宫颈低级别鳞状上皮内瘤变和高级别鳞状上皮内瘤变的风险小幅上升。 UC和CD患者低级别鳞状上皮内瘤变发生的RR值分别为1.15（95% CI, 1.00-1.32）和1.26（95% CI, 1.07-1.48），高级别鳞状上皮内瘤变发生的RR值分别为1.12（95% CI, 1.01-1.25） 和1.28（95% CI, 1.13-1.45）。 anti-TNF药物与CD患者的高级别鳞状上皮内瘤变风险增加存在相关性（RR, 1.85; 95% CI, 1.12-3.04）。 |
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