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Dr.X陪您读的第391篇文章 IBD生物制剂和小分子药物的安全性和临床实践指导 文献来源: Inflamm Bowel Dis. 2019 May;25(5): 831–842, 重要提示：本文作者来自美国克利夫兰医学中心，文中提到的药物适应症和用法用量信息仅供参考，不可直接用于指导治疗。药物适应症和用法用量信息，应遵循中国国家食品药品监督管理总局审批的药品说明书，或遵医嘱。 随着新型靶向单克隆抗体和小分子药物的快速发展，炎性肠病的治疗药物选择正在迅速丰富。 伴随着这些新疗法出现，药物安全性和副作用是临床医生所关心的问题。包括：感染、恶性肿瘤、免疫原性和代谢相关的问题。 如何面对和管理这些药物相关的并发症，是临床医生将遇到的挑战。 这篇文章回顾了单克隆抗体和小分子药物现有的安全性数据，建议在治疗前和治疗期间进行适当的风险分层和评估，并就潜在并发症或临床状况，给出了专家建议。 背 景 在过去的20年中，炎症性肠病（IBD）的治疗药物选择正在快速增加。 1998年，抗肿瘤坏死因子（TNF）药物“英夫利西单抗”的出现，开启了IBD治疗的“生物制剂时代”。 进入到2000年，阿达木单抗、赛妥珠单抗和戈利木单抗等几种抗-TNF药物，应用于IBD的临床治疗。 随着研究者对IBD的发病制剂的深入理解，新型单克隆抗体被研发成功，包括针对白细胞黏附和肠道迁移的抗整合素药物（那他珠单抗和维多珠单抗），和抗白细胞介素12/23抗体Ustekinumab。 近期，研发了一种针对Janus激酶炎症通路的独特口服小分子药物（tofacitinib），并且获得美国FDA批准用于治疗中度至重度溃疡性结肠炎。 除此之外，其他作用机制的新药，也正在研究和开发之中。 虽然有更多新作用机制和靶点的药物可用于IBD的治疗，但是免疫源性、安全性和副作用的等因素一直是IBD医生重点考虑的因素。 这篇文章回顾了这些新型治疗药物在IBD治疗中的安全性特征，旨在帮助临床医生预防不良事件、最小化风险，并在并发症出现是给出解决方案的建议。 这篇文章将使用“生物制剂”来指代所有新药，包括tofacitinib，并在必要时区分单克隆抗体和小分子药物。 由于那他珠单抗在IBD临床使用非常局限，这篇文章对抗-整合素药物仅讨论维多珠单抗。 一、感染风险 感染，无论是常见感染还是机会感染，仍然是使用生物制剂治疗IBD时的主要安全性考虑因素。 机会性感染，是是免疫功能受损的个体，发生风险和严重程度均增加的一种感染类型。 关于抗-TNF药物的感染风险，既往已经积累了大量的研究。 抗-TNF药物于机会性感染有明确的相关性，包括细菌感染（结核杆菌、非典型分枝杆菌、李斯特菌等）和真菌感染（组织胞浆菌、球孢子菌、念珠菌、曲霉菌、肺孢子虫等）。 研究显示，即使在开始抗-TNF治疗前进行过筛查，IBD患者接受抗-TNF药物后结核感染（TB）再激活的比例仍然达到0.05％。 机会性感染的风险会随年龄增加，50岁以上IBD患者机会性感染的风险约增加至3倍。 从人体免疫机制上来看，肿瘤坏死因子（TNF）是机体控制慢性病毒感染的关键。因此，抗-TNF药物治疗的主要问题，是这类药物对病毒感染的潜在影响。 目前的证据显示，抗-TNF药物治疗与乙型肝炎病毒（HBV）再激活有关，可导致暴发性肝炎。 这不仅发生在HBV表面抗原阳性的患者中，而且会发生在血清学表面抗原阴性/核心抗体阳性的患者中。 但抗-TNF药物未显示出与慢性丙型肝炎病毒（HCV）相关的恶化风险。 作用机制具有肠道选择性的抗-整合素药物（维多珠单抗）最吸引人的特征之一，是其在感染方面的安全性。 临床试验数据的事后汇总分析结果显示，总体上维多珠单抗没有增加感染或严重感染的风险，安全性与安慰剂类似。 虽然另一个抗-整合素药物Natalizumab由于进行性多灶性白质脑病（PML）的风险而被限制使用，但目前尚没有与维多珠单抗相关的JC病毒感染或PML的病例。 在临床试验的汇总分析中，使用维多珠单抗期间发生严重感染的危险因素，是联合使用糖皮质激素和阿片类药物。 同样，在随机临床试验中，Ustekinumab也没有显示出感染风险增加。 Ustekinumab治疗银屑病纵向评估和登记研究（PSOLAR）显示，感染发生率为1.3/100患者-年，而与英夫利西单抗为5.75/100患者-年。 Ustekinumab治疗期间的结核再激活发生率，为0.02/100患者-年，低于抗-TNF药物（英夫利西单抗0.39，戈利木单抗0.24）。 在Ustekinumab治疗克罗恩病（CD）的UNITI试验中，有一例受试者发生李斯特菌脑膜炎，另一例患者发生眼科疱疹病毒感染。 因此，使用Ustekinumab治疗IBD期间仍需要进行长期安全性监测。 新型小分子药物仍存在一些感染的风险。 在溃疡性结肠炎（UC）临床试验中，接受托法替尼（Tofacitinib）治疗的患者，全因感染发生率比安慰剂更高（39.8％ 10 mg BID和35.9％ 5 mg BID，安慰剂 24.2％）。 此外与安慰剂相比，接受托法替尼治疗的患者，带状疱疹病毒（HZV）再激活的比例更高（7.6/100患者-年）。在接受高剂量维持治疗的患者中，近5％经历了HZV再激活。 但所有HZV再激活，都发生在1-2个皮肤区域（非严重），并且不需要停用托法替尼。 二、非皮肤恶性肿瘤风险 最近的法国人群大型研究结果显示，无论是单药治疗（AHR 2.41）还是联合巯嘌呤治疗（AHR 6.11），抗-TNF药物与淋巴瘤风险增加存在相关性。 尤其是年轻男性患者，接受抗-TNF药物治疗存在肝脾T细胞淋巴瘤的风险。 但系统评价结果表明，发生肝脾T细胞淋巴瘤的患者，在接受抗-TNF药物治疗的同时也接受了巯嘌呤类药物的联合治疗。 关于其他原发性非皮肤恶性肿瘤，目前未观察到与抗-TNF药物相关。 维多珠单抗剂量试验和GEMINI研究的数据，并未发现恶性肿瘤的风险增加，未来仍需要更长的随访数据。 在Ustekinumab的II期试验和UNITI研究显示，接受Ustekinumab治疗的患者有发生前列腺癌、结肠/直肠癌和乳腺癌的报道，但发生率与美国一般人群的比率相比并没有差异。 来自银屑病和PSOLAR的Ustekinumab临床试验数据，未显示接受Ustekinumab的患者与对照组相比有任何恶性肿瘤风险的增加。 在用于托法替尼治疗UC的临床试验中，没有患者发生非皮肤恶性肿瘤。 汇总来自类风湿性关节炎（RA）临床试验的数据表明，经过年龄或性别的标准化校正之后，接受托法替尼治疗的患者，恶性肿瘤（不包括非黑色素瘤皮肤癌）的标化发病率（SIR）没有增加。 但需要注意的是，随着肿瘤治疗分子机制的深入，抑制JAK与各种恶性肿瘤（包括EBV相关淋巴瘤）的关系，是目前肿瘤领域的研究热点之一。 另一方面，关于先前非皮肤恶性肿瘤的复发，迄今为止的研究表明，使用抗-TNF药物没有显著增加复发的风险。 维多珠单抗、Ustekinumab和托法替尼的长期数据，目前尚未明确。 二、皮肤恶性肿瘤风险 在IBD患者中，发现抗-TNF药物治疗会增加黑素瘤的风险（OR=1.88; 95％ CI, 1.08-3.29）。 但使用抗-TNF药物的患者，非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）的风险没有显着增加（OR=1.14; 95％ CI, 0.95-1.36）。 在维多珠单抗临床研究的安全性的汇总事后分析中，有5例患者出现皮肤恶性肿瘤（2例黑色素瘤，3例NMSC）。 但所有发生黑色素瘤的患者，之前均接受过抗-TNF药物治疗，所有发生NMSC的患者，先前或同时接受巯嘌呤治疗。 未来仍需要更多更长时间的评估。 Ustekinumab在IBD中的临床试验中，未显示任何显著增加皮肤恶性肿瘤的信号。在治疗银屑病的长期随访研究中，也没有报道恶性肿瘤的风险增加。 在托法替尼治疗UC的诱导和维持治疗临床试验（OCTAVE）中，6例UC患者与1例安慰剂发生了NMSC，但两组均未发现黑色素瘤的报道。 托法替尼在治疗类风湿性关节炎的随访研究表明，患者NMSC的风险没有增加。 值得注意的是，有一项研究观察到，接受托法替尼高剂量（10 mg BID）治疗的患者，NMSC发病率增加，但这一结论仍存在争议。 三、对免疫性疾病和对免疫系统的影响 抗-TNF药物可影响多种人体免疫反应，包括：体液免疫原性、银屑病和狼疮样反应，以及脱髓鞘过程。 人体的免疫系统，可以识别外源的单克隆抗体，并产生针对单克隆抗体的抗药性体液免疫应答，这一特征称为“免疫原性”。 抗药物抗体的出现，会增加药物清除率，增加输液反应的风险，从而影响治疗结果。 迄今为止，维多珠单抗（VDZ）的临床研究，在治疗52周后评估了药物的免疫原性，免疫原性发生率为4％，并且未发现随着用药时间延长，免疫原性有增加的迹象。 联合使用免疫抑制剂，可以降低维多珠单抗抗药物抗体的形成。 在IM-UNITI试验中，Ustekinumab治疗44周，抗药物抗体的发生比例为2.3％。 托法替尼是一种小分子药物，因此没有描述其免疫原性。 大量的临床证据显示，抗-TNF药物可能会诱发银屑病样的皮肤病变，估计发生率为0.6％-5.3％，CD患者的风险略高。 抗-TNF药物导致的银屑病样副作用，最常见的发声部位是手足（掌跖）、头皮和耳朵，发病时间不确定，可以在治疗期间的任何时间点发生。 抗-TNF药物导致的银屑病样病变，似乎与药物浓度并不相关，这种并发症似乎是这一类机制的药物所共有的，当尝试另一种抗-TNF药物时，也常见银屑病样的病变报告。 对于接受维多珠单抗、Ustekinumab或托法替尼治疗的患者，目前未发现有银屑病样病变副作用的报道。 事实上，Ustekinumab是一种被FDA批准用于治疗斑块状银屑病和银屑病关节炎的药物，而托法替尼也具有FDA治疗银屑病关节炎的适应症。 在接受抗-TNF药物治疗的患者中，约不到1％会出现狼疮样副作用，并且这种副作用在所有抗-TNF药物中都有报道。 抗-TNF药物诱导的狼疮，具有的两种不同的特征形式。 一种是皮肤型，包括：颧骨皮疹、光敏性皮疹、紫癜和脱发，具有阳性抗感染抗体和抗双链DNA抗体。 另一种是完整的狼疮类型，包括自身抗体异常，皮肤表现，加上其他皮外受累（如浆膜炎、关节炎、肾脏功能异常等）。 抗-TNF药物导致狼疮反应的确切病因尚不清楚，但提出的假设包括：
在临床试验中，观察到一例Ustekinuamb诱导的皮肤狼疮。在GEMINI试验中，也观察到一例接受维多珠单抗治疗患者出现皮肤狼疮。 到目前为止，使用托法替尼治疗的患者，尚未发现药物性狼疮的报道。 接受抗-TNF药物治疗的患者，发生脱髓鞘的风险增加，但确切的原因尚不清楚。 这些脱髓鞘反应主要影响中枢神经系统，通常在停药后消失。但在部分患者中也观察到了疾病进展和严重程度的增加。 目前报道了一例CD患者经过Ustekinumab治疗，导致中枢神经系统脱髓鞘反应，但这位患者先前使用过3种抗-TNF药物。 目前，接受维多珠单抗或托法替尼治疗的患者，均未报道出现过脱髓鞘病症。 四、代谢和血液学并发症 大多数生物制剂，与至少1种代谢或血液学副作用或功能紊乱有关。 明确的证据显示，抗-TNF药物可能会导致肝酶异常，通常是无症状的偶然发现。但有证据显示，抗-TNF药物也与自身免疫性肝炎有关。 除了自身免疫性肝炎之外，抗-TNF药物导致的肝酶异常通常是自限性的。 中性粒细胞减少症，是最常见的抗-TNF药物在血液系统并发症，发生率为0.6％-5.7％，IBD患者比风湿疾病患者更常见。 这种中性粒细胞减少症通常是轻度和短期的，很少需要抗-TNF药物停药。 在临床试验中，与安慰剂相比，维多珠单抗治疗的患者发生肝胆事件的比例稍高（0.0 vs 0.3/患者-年）。 但维多珠单抗和安慰剂，在导致肝酶异常方面没有差异（2.1 vs 2.8/100 患者-年），并且没有导致维多珠单抗停药的记录。 此外，在所有维多珠单抗的临床试验中，未观察到血液学异常。 在接受Ustekinumab或托法替尼治疗的患者，中未观察到明显的的肝酶异常。 在托法替尼的OCTAVE试验中，2名基线中性粒细胞计数较低的患者，在接受托法替尼治疗后出现了淋巴细胞减少症。 托法替尼导致血液学的异常，主要体现在脂质代谢的异常，包括总胆固醇、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）的升高。 在托法替尼治疗类风湿性关节炎的临床试验中，也观察到相同结果。基于不同的给药剂量，患者LDL和HDL平均增加约10％-20％，且脂质增加与炎症减少存在相关性。 这些脂类水平的上升，通常见于治疗的前4周，治疗3个月后稳定，目前看来与心血管事件无关。 此外，接受托法替尼治疗的患者中，肌酸激酶升高的比例也较高，但没有患者出现肌病或横纹肌溶解症。 总结：IBD药物安全金字塔 根据现有的药物风险数据，本文的作者构建了IBD药物及治疗方案的安全金字塔，反映了当前现有文献数据的解释，专家的观点和临床实践（见下图）。 未完待续...... （本文仅供个人学习） |
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