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银屑病是一种免疫介导的慢性、炎症性、复发性、系统性疾病，在过去的几十年里，针对各种新靶点的生物制剂也层出不穷，生物制剂的快速发展显著提升了银屑病的治疗效果。同时生物制剂的推广应用，安全性问题也逐渐引来大量关注。安全性是一个广泛问题，严重安全性事件包括感染、结核、乙肝及其他合并症风险等。不同生物制剂由于其特异作用机制，各有其独特的安全性特点。研究证明，肿瘤坏死因子（TNF）-α抑制剂不会显著增加患者严重感染风险。一项采用TNF-α抑制剂治疗银屑病患者的Meta分析显示，在多项研究中，阿达木单抗治疗组均未发生严重感染事件，各项研究中阿达木单抗组发生严重感染的患者数与安慰剂组相当。该研究结果表明，使用阿达木单抗治疗，不会显著增加银屑病患者严重感染风险（图1）[1]。 
图1 阿达木单抗治疗银屑病不显著增加严重感染风险 最近关于比较新的白介素（IL）类生物制剂的报道中，发现IL-17抑制剂治疗的患者念珠菌感染风险较高（图2）[2]。研究报道，IL-17A在感染（特别是念珠菌感染）的机体保护机制中起重要作用，因此，当抑制IL-17A后，患者念珠菌感染风险升高[2]。
2019年中国银屑病生物治疗专家共识指出中国是第二结核病高负担国家，有文献报道TNF-α生物制剂会增加结核感染和激活风险， 尽管非TNF-α生物制剂导致的结核分枝杆菌再激活风险较低或不存在，但仍然建议使用所有生物制剂前必须进行结核筛查和评估[3]。A） 对无潜伏性或活动性TB的患者，可立即开始生物制剂治疗2015年美国风湿病学会（ACR）指南规定，对无潜伏性或活动性TB患者，可立即开始生物制剂治疗[4]。一项研究筛选了45例结核筛查呈阴性且未接受免疫抑制剂治疗的患者，其中35例患者启用TNF-α抑制剂治疗后，均未发生结核感染事件[5]。B） 对潜伏性TB及陈旧性TB患者，严格的安全性筛查和预防性治疗可显著控制生物制剂的TB风险2015年ACR指南和2013年中国专家组共识均规定，潜伏性结核（LTBI）和陈旧性结核患者在接受生物制剂治疗前，需给予≥4周的预防性抗结核治疗，之后可立即开始生物制剂治疗[3-4]。我国一项研究对127例接受生物制剂治疗的风湿病患者进行了随访，其中包括85例TST≥10mm且IGRAs（+）的患者给予预防性抗结核治疗后再接受TNF-α抑制剂治疗，42例TST≥10mm且IGRAs（-）的患者与TST＜10mm的患者直接接受TNF-α抑制剂治疗，随访6-18个月，均未观察到结核感染事件发生[3]。此外，阿达木单抗安全性报告显示，经程序性结核筛查后开始阿达木单抗治疗的患者，其结核发生率降低了85%，且随着随访时间增加，结核发生率一直维持在较低水平（图3）[6-7]。
C） 对活动性TB患者，完成标准抗结核治疗后，可开始生物制剂治疗2015年ACR指南规定，活动性结核患者在完成结核治疗后，可开始生物制剂治疗[4]。一项纳入683例经TNF-α抑制剂治疗的自身免疫病患者的研究，在68周的观察期中，13例患者发生活动性结核感染后中断TNF-α抑制剂治疗。其中，6例患者在接受充分抗结核治疗后又重启TNF-α抑制剂治疗，随访30.6个月，无患者再发生活动性结核感染（图4）[8]。
图4 活动性TB接受充分抗结核治疗后可继续TNF拮抗剂治疗2019年中国慢性乙肝防治指南规定，对所有应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者，在开始治疗前均应进行乙肝常规筛查：a）对HBsAg、抗-HBc和抗-HBs均呈阴性的患者，可接受生物制剂治疗，每3-6个月监测；
b）对HBsAg阴性、抗-HBc阳性，而HBV DNA阴性的患者，可接受生物制剂治疗，但需每1-3个月监测ALT、HBV DNA和HBsAg，一旦HBV DNA或HBsAg转阳，应立即启动抗病毒治疗；c）对HBsAg阴性、抗-HBc阳性，且HBV DNA阳性的患者，应先进行预防性抗病毒治疗后，再开始生物制剂治疗，每3-6个月监测；d）对HBsAg阳性的患者，应尽早（在化疗和免疫抑制剂治疗前1周或同时）开始NAs抗病毒治疗，随后开始生物制剂治疗，每3-6个月监测。此外，在化疗和免疫抑制剂治疗后，对于有乙肝风险的患者，还应继续ETV、TDF或TAF治疗6-12个月（图5）[9]。
图5 2019年版慢性乙型肝炎防治指南推荐乙肝筛查一项Meta分析显示，纳入17例观察性队列研究中共712例采用规范管理后HBV感染已恢复的患者，经阿达木单抗治疗后HBV再激活的风险最低，风湿性疾病患者结局良好，阿达木单抗治疗下的乙肝风险安全可控（图6）[10]。
图6 阿达木单抗治疗的HBV再激活风险低 多项研究报道，TNF-α抑制剂阿达木单抗可显著改善自身免疫病患者的肠道受累[11-12]， 且阿达木单抗已获批IBD适应症。而在IL-17A抑制剂司库奇尤单抗的相关报道中，可见患者的IBD新发或IBD病情恶化的事件发生（图8）[13]，且来自司库奇尤单抗上市后非临床研究真实世界数据显示，从2014年12月至2017年7月，司库奇尤单抗治疗的患者中，IBD不良事件数逐年上升，在累计超过96000患者年的暴露期中，司库奇尤单抗治疗的IBD报告率达0.2/100患者年（图9）[13]。同样，在同为IL-17A抑制剂的依奇珠单抗临床研究中也报告了IBD不良事件风险。来自依奇珠单抗的7项银屑病临床研究汇总分析结果显示，在共计6479患者年的暴露期中，依奇珠单抗治疗的中重度银屑病患者中IBD的发生率为0.2/100患者年，与司库奇尤单抗的数据相当[14]；而来自依奇珠单抗的13项银屑病临床研究的5年长期数据汇总分析显示，在累计超过17000患者年的暴露期中，经依奇珠单抗治疗的中重度银屑病患者的IBD发生率甚至可达0.29/100患者年[15]。机制研究证实，IL-17A抑制剂破坏了IL-17通过ACT1通路对肠道的保护屏障，促进了包含TNF-α在内的其他炎症因子高表达，从而促进患者新发IBD或加剧IBD病情恶化[16]。
图8 IL-17A抑制剂司库奇尤单抗治疗导致IBD不良事件发生
图9 IL-17A抑制剂司库奇尤单抗上市后持续报告IBD不良事件
图10 IL-17A抑制剂依奇珠单抗治疗银屑病的IBD不良事件风险较高
图11 IL-17A抑制剂依奇珠单抗长期治疗银屑病的IBD不良事件风险较高
生物制剂的选择是一个获益和风险综合评估的结果，疗效、安全、经济缺一不可。TNF-α抑制剂已上市多年，有大量真实世界使用经验及证据，这意味着在一些特殊情况之下，用药会更加熟悉和放心。尽管TNF-α抑制剂可能有结核和乙肝风险，但通过严格的安全性筛查和预防性治疗以及规范性管理，可完全控制这类风险。阿达木单抗长达12年的安全性数据保障，在全球超过96个国家应用，造福了超百万患者的事实也很好地证实了这一点。此外，儿童适应症的获批也是对生物制剂安全性的一大肯定。从2012年到2020年，阿达木单抗陆续在全球获批了7项、在中国获批了2项儿科适应症，有近10年的儿科成功治疗经验。最后，阿达木单抗目前已进入我国医保，患者自付费用显著低于其它生物制剂，极大地减轻了患者的治疗负担，使患者长期使用生物制剂治疗成为现实。
张春雷 教授 北京大学第三医院皮肤科特聘教授、科主任和博士生导师北京医科大学 (现北京大学医学部) 皮肤病与性病学博士，瑞士苏黎世大学医院皮肤科博士后主要工作任职: 美国得州大学MD 安德森癌症中心皮肤科助理教授，北京大学医学部皮肤病与性病学系主任中华医学会激光医学分会副主任委员兼皮肤美容整形学组组长中国医师协会皮肤科医师分会皮肤肿瘤专委会副主任委员参考文献： [1] Erica D Dommasch, et al. J Am Acad Dermatol. 2011 Jun;64(6):1035-50. [2] D M Saunte, et al. Br J Dermatol. 2017 Jul;177(1)47-62.[3] 2019中国银屑病生物治疗专家共识.中华皮肤科杂志2019;52(12)863-71.[4] Jasvinder A Singh, et al. Arthritis Rheumatol. 2016 Jan;68(1):1-26.[5] Sergio Campainha, et al. Eur Respir J. 2012 Sep;40(3):790-1.[6] Perez JL et al. Ann Rheum Dis 2005;64(Suppl 3):265. EULAR 2005 OP 0093.[7] Burmester GR et al. Ann Rheum Dis. 2013;72:517-24.[8] Kim YJ et al. Rheumatology (Oxford). 2014;53(8):1477-81.[9] 中华医学会感染病学分会，等． 慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）.[10] Mori S et al. World J Gastroenterol. 2015;21(36):10274-89.[11]Chitul A et al. Rom J Intern Med. 2017;55(1):44-52.[12] Gao X, et al. J Med Econ. 2012;15(6):1054-63.[13] Stefan Schreiber, et al. Ann Rheum Dis. 2019 Apr;78(4):473-479.[14] Kristian Reich, et al. J Am Acad Dermatol. 2017 Mar;76(3):441-448.e2.[15] April Armstrong, et al. Dermatol Ther (Heidelb). 2020 Feb;10(1):133-150.[16] Natasha Whibley, et al. Immunity. 2015 Oct 20;43(4):620-2.本材料仅供中国大陆境内的医疗卫生专业人员作为学术参考，而非针对一般公众，亦非广告用途。医疗卫生专业人员在做出任何与治疗有关的决定时，应根据患者的具体情况，参照药监局核准的药品说明书。如果您不是卫生医疗专业人士，请勿阅读和/或传播本材料。
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