银屑病治疗的新概念

浙江大学医学院附属第二医院 满孝勇

自2004年首个针对银屑病的生物制剂TNF-α抑制剂依那西普上市以来，新型生物制剂不断涌现，如治疗银屑病的第1个口服化学新药抗炎药物磷酸二酯酶4 抑制剂阿普斯特（apremilast），第1个IL-17单抗治疗中重度银屑病secukinumab等，为银屑病的治疗提供了有效但极为昂贵的选择。

苯烯莫德是新的非糖皮质激素类小分子抗炎药物，能抑制炎症因子如IL-2、IL-13、IL-17A和TNF的表达。也有研究表明，它能抑制T 细胞的迁移和活化，但相关机制仍不明确。外用苯烯莫德治疗银屑病的后期临床实验目前在中国（Ⅲ期）和加拿大（Ⅱ期）开展。另一个小分子外用药物代号为LAS-41008，即口服的富马酸二甲酯（DMF）。DMF作为免疫调节剂，有人认为它能通过转录因子NF-E2相关因子2（NRF2）通路来调节促炎基因。口服的JAK2抑制剂托法替尼，目前仍在研究它作为治疗中重度斑块状银屑病的可能性，托法替尼10 mg每日2次的疗效并不逊色于依那西普50 mg每周2次。Brodalumab可与IL-17受体结合，抑制IL-17下游炎症信号传导。Brodalumab较乌司奴单抗更具临床优越性。

许多生物制剂以促炎细胞因子为靶点，并在病情进展的晚期发挥作用。最新的重组人生物制剂单抗ixekizumab具有抗IL-17特异性，在美国已获批用于斑块状银屑病的治疗，而其在关节病性银屑病中的应用也已处于临床Ⅲ期试验。另一个具有治疗前景的作用靶点为IL-23p19亚单位，其相应的生物制剂有guselkumab（CNTO1959; Janssen Biotech）及tildrakizumab （Merck & Co./Sun Pharma），与乌司奴单抗不同的是，这两种生物制剂不影响Th1 细胞免疫，因此更为安全。Guselkumab目前在斑块状银屑病及红皮病性银屑病的研究处于临床Ⅲ期试验。Ⅱ期试验结果表明，其用于治疗斑块状银屑病的表现优于阿达木单抗。此外， tildrakizumab治疗重度斑块状银屑病亦已进入Ⅲ期临床试验（预计2019年结束）。近来关于IL-17通路具有抗微生物作用的研究提示， IL-17抑制剂在治疗银屑病过程中可能存在增加真菌及细菌感染的风险，接受ixekizumab治疗的患者较依那西普更易出现感染，有部分患者出现非侵袭性念珠菌感染。

具有人工合成基因谱的工程细胞可对疾病生物标记产生应答，工程细胞的应用可能对银屑病治疗提供帮助。瑞士Mar tin Fussenegger团队研发了一种人工细胞，可检测与银屑病炎症进展相关的生物标记物TNF及IL-22，当这种人工细胞同时检测到以上两种生物标记分子时可产生细胞因子， 将人工细胞移植到皮肤炎症模型的小鼠中可以抑制急性炎症，减轻皮损并恢复正常，在银屑病患者的血液样本中该人工细胞也能发挥作用。而这一研究为制备银屑病疫苗提供了基础。相对于已有治疗方法出现的各种不良反应及增加感染和患肿瘤风险，疫苗治疗具有更好的耐受性。今后基于导致银屑病发病的微生物抗原的研究将为银屑病疫苗治疗开辟新道路。