银屑病存在人种差异？IL-17抑制剂更适合亚洲人

银屑病治疗步入生物制剂超负荷时代后，适合可能更重要。

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一叶知秋，银屑病治疗东西方人群存差异

研究显示，中国银屑病人群达650万之多，其中更有57.3%是中重度患者。究其治疗现状，62%^[1]的患者对现有治疗方案并不满意。面对人数众多、生活质量受到严重影响的银屑病患者，他们的治疗需求是什么呢？皮损清除，这一简单诉求在国内外银屑病患者的排序中都是位列第一的。

那么如何才能更好解决患者的需求？

2019年迎来了生物制剂治疗银屑病的元年，为崭新的治疗目标带来了新的希望。随着手中武器的不断丰富，大家又将面临个体化用药的选择。大到从抗肿瘤坏死因子抑制剂到白介素类抑制剂类别选择，细到IL12/23、IL17、IL-23、IL-36哪个白介素更优，我们将何去何从？

就目前研究可见，不同靶点的生物制剂之间疗效存在明显差异。2020年1月发表于 《 Cochrane Database of Systematic Reviews 》杂志的一篇网状荟萃分析，其极大限度的利用了研究对象相互影响的关系网络中的证据，对生物制剂进行了多维度的对比和排序。分析结果显示，IL-17抑制剂，是疗效最佳的治疗方案，优于IL-23抑制剂、IL-12/23抑制剂、 TNFα抑制剂、其他生物制剂、传统系统治疗药物^[2]。

图：不同靶点生物制剂的疗效表现

即使同一靶点，在不同的人群中疗效也会存在差异。以全人源IL-17A抑制剂，司库奇尤单抗为例，我们发现为期52周的中国三期临床研究显示司库奇尤单抗在中国人群中PASI75、90患者应答率相比欧美的三期临床数据^[3,4]（CLEAR研究）更高。是什么原因导致东西方人群在临床结局上有如此显著的差异？

图：司库奇尤单抗在东西方人群中的PASI75、90数据

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管中窥豹，IL-17表达水平东西方人群大不同

我们知道东西方人群之间有着显著的人种差异，体重、疾病表型、用药水平、合并PsA的患者比例等等，这些会对治疗效果产生影响吗？

首先，来看一下在亚洲人和欧美人的体重上的差异，会不会影响疗效？

司库奇尤单抗III期临床研究CLEAR研究纳入的欧美人平均体重为87.4kg，高于中国III期临床研究纳入人群的平均体重73.2kg^[3,4]，而体重是影响生物制剂药物代谢的一项重要因素^[5]，所以体重的差异可能导致治疗效果存在不同。

表：两项研究入组人群的基线特征

不仅如此，亚洲和欧美人在临床表型上也有很大不同。研究^[6]发现，在银屑病人群中，小斑块银屑病是亚洲人所独有的，而重度的大斑块银屑病在欧美人群中则更加常见，所以为了对比亚洲人和欧美人银屑病的区别，将亚洲小斑块和中等斑块银屑病定义为银屑病的两个亚型，来与欧美人群常见的西方大斑块银屑病亚型进行对比。那么，亚洲和欧美的银屑病表型不同是不是疗效差异的影响因素呢？

随着银屑病发病核心通道及靶点研究的不断深入，我们知道亚洲和欧美患者的银屑病炎症核心细胞因子的表达方面也是存在差异的，IL-17A作为银屑病炎症机制的核心细胞因子，是目前被广泛认可的。通过对IL-17表达水平的对比发现，与西方大斑块银屑病相比，亚洲小斑块银屑病表现为银屑病皮损扩散受限，但是IL-17A和IL -17调节的促炎细胞因子表达水平增高^[6]。

图：亚洲和欧美患者银屑病炎症核心细胞因子的表达^[6]

相反，在西方大斑块银屑病中，IL-17A和IL-17调节的促炎细胞因子水平较低，反而主要分泌TNF、IL-12和IL-23的T细胞和树突状细胞，在银屑病皮肤总面积中呈指数增长^[6]。

图：多种细胞因子参与银屑病的慢性炎症机制

IL-17A和IL-17调节的促炎细胞因子从银屑病斑块发展的早期就驱动疾病的进展，特别是在亚洲小斑块银屑病中IL-17A的表达最高，这或将是IL-17A抑制剂——司库奇尤单抗，在中国人群PASI75、90患者应答率相比欧美的三期临床数据更高的深层次原因，进一步结论值得我们更多的学者去探索和验证。

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隔山打牛不如直击要害

与其隔山打牛，不如正面对抗，直击要害。我们已经知道东西方人群在IL-17A表达水平上存在差异，因此IL-17抑制剂可能是更加合适亚洲人的选择。

不止于此，研究发现，IL-17产生途径不止一条，包括IL-23/17轴和固有免疫两条通路，所以特异性针对银屑病炎症机制最下游的核心细胞因子，IL-17A，精准直击要害，抑制多条致病相关炎症通路，才是解决问题的根本。

那么直接抑制IL-17的疗效如何？

司库奇尤单抗中国三期临床研究^[3]显示，治疗16周PASI75应答率为97.7%，PASI90应答率为87%，PASI100应答率为39.7%。

幸福来得太突然，我们从起步到快速迈入生物制剂治疗银屑病的时代，丰富的是治疗选择，也不得不面对患者更加个体化的治疗需求，哪一款才是适合中国人群的选择，是适合每一个鲜活的银屑病患者选择？步入生物制剂超负荷时代后，适合可能更重要。前路漫漫，探索不止。

专家简介

张春雷 教授

北京医科大学博士，瑞士苏黎世大学医院博士后

现任北京大学第三医院皮肤科特聘教授、科主任和博士生导师。曾任美国得州大学MD安德森癌症中心皮肤科助理教授和北京大学皮肤病与性病学系主任。现为中华医学会皮肤性病学分会银屑病学组副组长、中华医学会激光医学分会皮肤整形美容学组副组长和中国医师协会皮肤科医师分会皮肤肿瘤专委会副主任委员。

参考文献：

1.陈小兰, 郑丽英, 张昊, 张建中, 张春雷, 鞠梅, 顾军, 晋红中, 史录文, 韩晟. 银屑病患者疾病负担和生存质量调查：基于网络的问卷调查[J]. 中华皮肤科杂志, 2019, 52(11): 791-795.doi:10.35541/cjd.20190247

2.Sbidian E, Chaimani A, Afach S, Doney L, Dressler C, Hua C, Mazaud C, Phan C, Hughes C, Riddle D, Naldi L, Garcia-Doval I, Le Cleach L. Cochrane Database Syst Rev. 2020 Jan 9;1:CD011535. doi: 10.1002/14651858.

3.Jianzhong Zhang. American Academy of Dermatology (AAD) Annual Meeting. 2019

4.Blauvelt A, Reich K, Tsai TF, Tyring S, Vanaclocha F, Kingo K, Ziv M, Pinter A, Vender R, Hugot S, You R, Milutinovic M, Thaçi D. J Am Acad Dermatol. 2017 Jan;76(1):60-69.e9. doi: 10.1016/j.jaad.2016.08.008.

5.Bruin G, Loesche C, Nyirady J, Sander O. J Clin Pharmacol. 2017 Jul;57(7):876-885. doi: 10.1002/jcph.876.

6.Kim J, Oh CH, Jeon J, Baek Y, Ahn J, Kim DJ, Lee HS, Correa da Rosa J, Suárez-Fariñas M, Lowes MA, Krueger JG. J Invest Dermatol. 2016 Jan;136(1):161-172. doi: 10.1038/JID.2015.378.

7.Greb JE, Goldminz AM, Elder JT, Lebwohl MG, Gladman DD, Wu JJ, Mehta NN, Finlay AY, Gottlieb AB. Nat Rev Dis Primers. 2016 Nov 24;2:16082. doi: 10.1038/nrdp.2016.82.

MCC号CXO20021684有效期2021-02-28，资料过期，视同作废。