临床与机制双重奏——从头对头研究看IL-23抑制剂助力银屑病治疗目标升级

细说ECLIPSE系列研究，IL-23抑制剂助力银屑病治疗目标升级。

撰文 | 旷徐

银屑病是一种遗传与环境共同作用诱发的免疫介导的慢性、复发性、炎症性、系统性疾病^[1]，并以IL-23/Th17免疫轴作为发病的核心通路^[2,3]。近年来随着生物制剂等靶向药物的发展，PASI 90和PASI 100已逐渐成为银屑病药物临床试验中新主要终点指标^[4]。2022年12月2日至12月4日，中国银屑病大会（CPC）上，由安徽医科大学第一附属医院张学军教授牵头，中华医学会皮肤性病学分会银屑病专委会组织，全国中西医31位知名专家共同编写的《中国银屑病诊疗指南》（2022版）^[5]正式发布，明确提出银屑病的治疗目的为实现症状和皮损的完全清除或几乎完全清除（PASI100 或 PASI90） 。

新版指南^[5]首次加入IL-23抑制剂的内容，包括古塞奇尤单抗的ECLIPSE研究结果：古塞奇尤单抗治疗第12周时显示出良好疗效，48周时PASI 90、PASI 100的应答率分别为84%、58%。对于写入新版指南的ECLIPSE研究，其研究设计如何？目前取得了哪些研究成果？为何值得被写进新版指南？本文将进行全面解读。

一锤定音：第48周时IL-23抑制剂组的PASI 90应答率显著高于IL-17A抑制剂组

ECLIPSE研究^[6]是一项在9个国家的142个门诊进行的Ⅲ期、多中心、双盲、随机、阳性药物对照试验，是首个比较IL-23p19抑制剂——古塞奇尤单抗与IL-17A抑制剂——司库奇尤单抗治疗银屑病的头对头研究。该研究于2017年4月27日至2019年9月20日之间完成，纳入了1048名中重度斑块状银屑病患者，其中534名患者接受古塞奇尤单抗治疗，514名患者接受司库奇尤单抗治疗。主要研究终点为第48周时的PASI 90应答率。其研究设计及主要终点结果在2019年8月发表于Lancet杂志。

研究达到主要终点，古塞奇尤单抗组第48周时的PASI 90应答率高于司库奇尤单抗组（84% vs 70%，p<0.001）；此外，古塞奇尤单抗组第48周时的PASI 100应答率为58%，而司库奇尤单抗组为48%（图1）。而回顾起效速度方面，古塞奇尤单抗组达到PASI评分中位数较基线改善50%及90%时分别用时2.7及8.2周，而司库奇尤单抗组分别为2.3及7.4周。12周时，古塞奇尤单抗组在PASI 75 层面即达到与司库奇尤单抗组的非劣效性。

图1：治疗48周期间，各组PASI 90、PASI 100应答情况

面面俱到：IL-23抑制剂治疗不同年龄、体重患者以及不同身体部位银屑病均有效

由于人口统计学和疾病特征的差异会影响生物制剂的疗效，且这些差异可能会随着时间的推移而改变，并非所有的生物制剂都能在不同的患者群体中发挥作用^[7]。例如，在真实世界临床实践中，接受生物制剂治疗的患者最常见的顽固性银屑病部位为小腿^[8]。在为银屑病患者选择治疗方法时，了解生物制剂在不同亚群中的表现至关重要。基于此，ECLIPSE研究亚组分析^[7]则评估了来自 ECLIPSE 研究的不同银屑病患者亚群的临床反应的一致性，包括基于基线时年龄、体重、身体质量指数（BMI）、银屑病疾病严重程度、身体部位受累情况和既往银屑病用药史的亚组分析。

根据基线年龄分组的亚组分析显示，第48周时，在<45、45至<65岁和≥65岁这3个年龄组中，古塞奇尤单抗组的PASI 90和PASI 100应答率在数值上均高于司库奇尤单抗组（图2）。

图2：治疗第48周时，基于基线年龄分组的各亚组PASI 90、PASI 100应答情况

根据体重分组的亚组分析显示，第48周时，在不同体重组（从<60kg到>110kg）中，古塞奇尤单抗组达到PASI 90和PASI 100应答率的患者比例在数值上均高于司库奇尤单抗组（图3）。

图3：治疗第48周时，基于基线体重分组的各亚组PASI 90、PASI 100应答情况

根据基线身体部位受累情况分组的亚组分析显示，在第48周时，与接受司库奇尤单抗治疗的患者相比，接受古塞奇尤单抗治疗的患者的头颈部、躯干、上肢和下肢的PASI评分在数值上有更大的改善；古塞奇尤单抗组上肢PASI评分达到90%改善和100%改善的患者比例为81.8%、79.3%，而司库奇尤单抗组为66.9%、63.1%；古塞奇尤单抗组下肢PASI评分达到90%改善和100%改善的患者比例为81.1%、74.9%，而司库奇尤单抗组为66.9%、61.4%（图4）。

图4：治疗第48周时，各身体部位PASI评分达到90%改善和100%改善的患者比例

由表及里：IL-23抑制剂降低CD8+TRM细胞频率并维持Treg细胞频率，实现银屑病细胞层面缓解

在银屑病中，皮损部位存在“免疫记忆”的现象，即与免疫记忆相关的细胞，如组织驻留记忆T细胞（TRM）会在某一皮损区域长期存在，即使治疗成功后也会继续在这一区域复发^[9]。TRM分为产生IL-17A的CD8+TRM和产生IL-22的CD4+TRM两种类型，即使在银屑病缓解期，它们也能产生IL-17A与IL-22，继而介导银屑病复发^[9,10]。

此外，银屑病的发病机制与免疫稳态失衡密切相关，而调节性T细胞（Treg）在维持该稳态中起重要作用 ^[11]。例如，Treg通过介导Th1、Th17等其他致病T细胞的局部抑制，维持外周免疫耐受性，从而限制慢性炎症的进展^[12]。银屑病患者Treg的比例显著低于健康对照人群，提示银屑病患者Treg可能受到不同程度的损坏，导致其不能有效地抑制效应T细胞介导的免疫反应，从而引起银屑病病情加重^[13]。

ECLIPSE机制亚研究^[14]研究结果显示，在第24周时，仅在古塞奇尤单抗治疗的患者中观察到CD8+TRM细胞频率下降；古塞奇尤单抗可以维持Treg细胞频率，而司库奇尤单抗治疗的患者的Tregs频率在第4周、第24周均降低；另外，古塞奇尤单抗治疗组在第24周时观察到的Treg/CD8+TRM比值的增加（图5），这可能与第48周时在ECLIPSE研究中观察到的古塞奇尤单抗对皮肤炎症更好的长期控制有关。

图5：治疗24周期间，各组的T细胞谱系变化

*表示与病灶皮肤的比较，&表示第4周和第24周之间的比较，$表示古塞奇尤单抗和司库奇尤单抗之间的比较。*，&，$P<0.05；**，&&，$$P<0.01；***P<0.001；****P<0.0001。0-L，第0周病灶；0-NL，第0周非病灶；CI，置信区间；L，病灶；NL，非病灶；wk，周。

总结

近年来随着生物制剂的问世，银屑病的治疗目标也不断升级。首个比较古塞奇尤单抗与司库奇尤单抗治疗银屑病的头对头研究ECLIPSE研究^[6]显示，在治疗中重度银屑病方面，与司库奇尤单抗相比，古塞奇尤单抗在第48周时显示出基于PASI 90的更优长期疗效。ECLIPSE亚组分析^[7]显示，在基于基线年龄、体重、身体部位受累情况分组的银屑病患者亚群中，古塞奇尤单抗组在第48周时的PASI 90、PASI 100应答率在数值上优于司库奇尤单抗组。ECLIPSE机制亚研究^[14]则表明，古塞奇尤单抗可降低CD8+TRM细胞频率并维持Treg细胞频率，为其实现对银屑病的长期控制提供了理论依据。从机制到临床，古塞奇尤单抗步履不停，致力于帮助银屑病患者实现全面获益。

参考文献：

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