意义重大！人类发现第一个可提高认知灵活性的基因突变

人，作为万物之灵，超强的认知能力（cognitive ability）使我们脱离了动物的范畴，认识自然进而改造自然，人类才能屹立于食物链的顶端。

认知能力是指人脑加工、存储和提取信息的能力，即人类对事物的构成、性能与他物的关系、发展的动力、发展方向以及基本规律的把握能力。它是人们成功的完成活动最重要的心理条件，知觉、记忆、思维和想象的能力都被认为是认知能力的一部分。

近日，美国国立儿童健康和人类发育研究所的研究人员在 Nature 子刊 Nature Communications杂志上发表题为：Activity-dependent isomerization of Kv4.2 by Pin1 regulates cognitive flexibility 的研究论文。

此项研究描述了一种Pin1依赖机制，它可以调节A型钾离子通道亚型——Kv4.2与其附主亚基DDPP6的关联，从而改变神经元的兴奋性和认知灵活性。

这项研究可能最终增强人们对人的认知灵活性的认识。还可能有助于增进对癫痫、精神分裂症、脆性X综合征和自闭症的了解。

电压门控K 通道在具有附属亚基的大分子复合物中起调节脑功能的作用。Kv4.2是sha1型家族成员之一，同时也是海马CA1锥体神经元树突中显著表达的A型K 通道。在树突兴奋性控制中，Kv4.2可以影响神经元的可塑性，有助于学习和记忆。

Kv4.2通过调节海马体突触中NR2B/NR2A亚单位的组成比例，从而对突触的NMDA受体进行重构。此外，异常的Kv4.2活性也与自闭症谱系障碍（ASD）、颞叶癫痫和脆性X综合征有关。

大量的研究事实表明，Kv4.2通道在大分子蛋白复合物中与K 通道相互作用蛋白（KChIP1-4）和双肽基肽酶（DPP6/10）相互作用。DPP6是一种Ⅱ型跨膜蛋白，可增加Kv4.2的膜表达和单通道电导，加速Kv4失活和从失活中恢复。

有研究表明，在CA1海马锥体神经元中，Kv4.2介导从细胞体到远端突触的电流密度的梯度增加，然而，这种梯度在DPP6敲除小鼠中消失了。更有趣的是，DPP6除了在调节Kv4.2功能的多个方面发挥作用外，似乎还能独立调节海马体突触的发育。

最新的研究已经证实DPP6和DPP10与自闭症、渐冻人症和神经变性相关，因此，Kv4.2-DPP6复合物的调节不仅可能影响Kv4.2通道的活性，而且还可能影响DPP6的独立功能。然而，人们对如何调节这种复合物的稳定性或组成仍知之甚少。

研究人员通过TAP-MS免疫共沉淀实验找到了与Kv4.2相互作用蛋白——Pin1，它是一种脯氨酸异构酶，可以选择性地与pSer/Thr-Pro基序结合并将其异构化。而后续的生化研究也表明，Pin1通过典型的pSer/Thr-Pro基序与kv4.2直接结合。

pSer/Thr-Pro基序可以以顺式和反式的立体构象存在，而Pin1可以特异性地加速顺式/反式转换，从而调节磷酸化后的信号转导。曾有研究表明，Pin1的失调在许多神经病理状态（包括阿尔茨海默症）中起着重要的作用，它可以防止年龄依赖性的神经变性。

研究者还发现，癫痫诱导和暴露于丰富的、新的环境等刺激，可以通过p38 MAPK在小鼠皮质和海马体中增加Kv4.2与Pin1结合位点——T607的磷酸化。利用生化和电生理技术，他们还发现Kv4.2-DPP6复合物的解离需要Pin1，这种作用改变了神经元的兴奋性。

为了证实这些观察，研究人员构建了一个Kv4.2 T607A突变的小鼠模型，该突变消除了一个重要的C端Pin1基序的磷酸化和随后的异构化。这些突变小鼠与经Pin1抑制剂处理的小鼠相比，表现出明显的表型模拟效应。

更有趣的是，Kv4.2 T607A小鼠表现出正常的初始学习能力，但在多项行为任务中改善了逆转学习能力。在此，此项研究引入Pin1调节Kv4.2-DPP6复合物并影响认知灵活性的新机制。

总而言之，在此项研究中，研究人员报道了一种Pin1依赖机制，它可以调节Kv4.2-DPP6复合物的组成、神经元兴奋性和认知灵活性。此外，T607是作为Kv4.2与Pin1结合位点，Kv4.2 T607A突变小鼠表现出更强的逆转学习能力。

论文链接：

https://www./articles/s41467-020-15390-x