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摘要：营养毒理学是营养学与毒理学交叉融合形成的一门新学科，主要研究营养素过量对人体的不良作用及其可耐受最高摄入量的制定，营养素对毒物毒性及其代谢过程的影响，膳食来源的有毒有害物质对营养素吸收、代谢和生物利用的影响，营养对药物疗效和副作用的影响，以及营养素/食物 （成分）的风险-收益评估等。经过30多年的发展，营养毒理学的学科体系不断完善，在改善人体营养状况，保障食品/药品安全，促进人类健康方面起到了积极作用。 关键词：营养毒理学；可耐受最高摄入量；风险-收益评估 营养毒理学（nutritional toxicology）是营养学与毒理学交叉融合形成的一门新学科。1982年，John N. Hathcock主编的《Nutritional Toxicology》一书中首次提出了营养毒理学的概念[1]。2002年出版的第二版《Nutritional Toxicology》[2]和2004年出版的《Food and Nutritional Toxicology》[3]对营养毒理学的概念、研究内容和方法等作了进一步阐述，逐渐形成了一个完整的营养毒理学的学科体系。 02、营养毒理学的主要研究内容 营养毒理学是以毒理学的基本理论和方法技术研究探索营养学领域的问题，经典的研究内容主要包括三方面： ①营养素过量对人体的不良作用及其可耐受最高摄入量（tolerable upper intake level，UL）的制定； ②营养素对外源化学物代谢过程和毒作用的影响； ③膳食来源的有毒有害物质对营养素吸收、代谢和生物利用的影响。 近年来，营养毒理学的研究领域进一步扩展到更多的领域，如营养素对基因、遗传和肿瘤发生发展的影响；营养素与药物的相互作用；植物化学物和其他非传统营养素类活性成分的生物学作用和不良健康效应研究等。此外，营养素/食物（成分）的风险-收益评估也已成为营养毒理学的重要研究手段。 2.1营养素摄入过量的不良健康效应 随着全球经济的发展，食物生产和供给量不断增加，居民消费水平显著提升，片面追求营养，大量服用各种营养素补充剂/膳食补充剂、营养强化食品、保健食品等，致使部分人群摄入过量营养素或/和生物活性物质的风险增加[4]，由此产生的安全性问题也越来越受到关注。 营养素导致的健康风险具有“双向性”特征，即缺乏和过量都可危害健康，营养素缺乏和营养素过量实际上是两条不同的摄入量-反应关系曲线（图1）。两条曲线虽有交叉重叠但相互独立，具有不同的机制和通路，而不是简单的、相同效应的“U”形曲线。对于不同的目标人群，两条曲线的形状和“陡峭度”也可能有很大不同。两条曲线之间的区域即为“安全摄入量范围”或“可接受摄入量范围”，在此范围内，机体可对营养素进行稳态调节，但应注意这个范围并不等于推荐摄入量范围。  图1 营养素缺乏/过量导致的健康风险[7] Figure 1 Health risk of deficiency/excess of nutrients 2.2营养素的UL及其制定 营养素的UL是指特定人群平均每日摄入某种营养素的最高限量。即只要摄入量低于此限量，对该人群中几乎所有的健康个体都不会产生有害效应；反之，如摄入量长期大于此限值，发生不良反应的风险会逐渐增加。但应注意的是，由于许多营养素还缺乏足够的研究数据和相关支撑材料，目前还不能制定其UL值，故不能认为未制定UL值的营养素就不存在摄入过量的危害。 2005年FAO /WHO 就制定营养物质的最高安全摄入限量提出了风险评估指南和在确定UL时应采用的模型[7]，其制定的关键步骤包括： ①描述关键不良健康效应； ②推导未观察到有害作用水平（no observed adverse effect level，NOAEL）或观察到有害作用的最低水平（lowest observed adverse effect level，LOAEL）或基准阈剂量； ③确定不确定系数； ④制定特定年龄/性别/生理状况（如妊娠、哺乳）人群的UL值； ⑤将UL值推导至其他人群。 有些营养素即使在一般使用的最高剂量下，也未观察到不良健康效应，如维生素B2等，但这并不表示此类营养素无论多大剂量长期摄入都不会产生健康风险。故FAO/WHO 营养素风险评估专家组建议采用“所观察到的最高摄入量（highest observed intake，HOI）”作为参考值。即现有资料表明，摄入量达到HOI 都未观察到不良健康效应[8]。与HOI 的含义相似，“观察到的安全水平（observed safe level，OSL）”指有足够证据表明安全的最高摄入量[9]。HOI/OSL适用于尚未发现不良健康作用的营养素及植物化学物等“非传统营养素”的风险评估和UL值制定[10]。 2.3 营养素/食物（成分）的风险-收益评估 EFSA在2006年提出了营养素/食物（成分）风险-收益评估的原则与方法[14]。该方法目前主要应用于生理剂量曲线与毒性剂量曲线比较接近或有交叉重合的某些营养素，以及营养强化食品、鱼类等海产品的风险与收益综合评估。如食用深海鱼类可提供人体必需的DHA、EPA等必需脂肪酸，但甲基汞等污染物含量也较高，故有必要对其进行风险-收益评估[15]，通过评估可得出孕妇等特殊人群是否推荐食用深海鱼类以及食用量和食用品种的建议。风险-收益评估也已用于叶酸强化面包[16]和维生素D补充剂[17]等评估，以制定/修订营养强化剂/营养素补充剂的相关法规和限量标准[18]。目前风险-收益评估的方法主要使用BRAFO（Benefit Risk Analysis for Food）模型[19]和Qalibra模型[20]。 03、营养毒理学的发展与展望 由我国营养与食品卫生和毒理学相关领域的专家团队编写（张立实教授主编）的《Nutritional Toxicology》英文专著近期已完成编写，即将由Springer出版社出版。中国营养学会也已于2019年批准成立营养毒理学分会，这将进一步促进营养学与毒理学的交叉融合，促进我国营养毒理学的学科发展和相关应用。 营养毒理学仍面临以下一些挑战。 首先，营养素不良健康效应的实验研究较一般化学物的研究更为困难。近年来，替代毒理学方法、系统毒理学、计算毒理学和循证毒理学等新兴学科的兴起，为营养素不良健康效应的毒理学评价提供了新的策略和手段。 其次，在制定营养素的UL时需考虑国内外、不同地区、不同人群的差异等，特别是需要恰当地设定从观察资料外推到人群的不确定性系数（uncertainty factors，UF）。 第三，营养素与外源化学物的相互作用，尤其是营养素与药物的交互作用对人体健康的危害可能是目前被严重低估和忽视的重要问题。应加强营养学、食品科学、毒理学和药理学等相关领域专家的合作，促进营养毒理学与分子营养学、食品毒理学和药理学等学科的进一步交叉融合，更深入地研究营养素与外源化学物的相互作用及其机制。 第四，营养素/食物（成分）的风险-收益评估是营养毒理学领域的一个新的研究热点和发展方向，我国在这方面的研究开展较少，有待进一步加强。另外，由于营养素/食物（成分）与有益/有害健康效应的剂量-反应关系不易获得以及疾病负担数据缺乏、定量评估不易实施等原因，使相关的风险-收益评估难以完成，基础数据较为缺乏，也需及时有效地解决这些问题，以更好地开展相关研究，积累更多的数据。 参考文献 [ 1 ] HATHCOCK J N. Nutritional Toxicology[M]. New York: Academic Press, 1982. [ 2 ] KOTSONIS F, MACKEY M. Nutritional Toxicology (Second Edition)[M]. Abingdon: Taylor & Francis, 2002. [ 3 ] STANLEY O. Food and Nutritional Toxicology[M]. Boca Raton: CRC Press, 2004. [ 4 ] CHEN W, ZHANG Y, HAO Y, et al. Adverse effects on thyroid of Chinese children exposed to long-term iodine excess: optimal and safe Tolerable Upper Intake Levels of iodine for 7- to 14-y-old children[J]. Am J Clin Nutr, 2018,107(5):780-788. [ 5 ] EFSA PANEL ON DIETETIC PRODUCTS N A A. Scientific opinion on dietary reference values for iodine[J]. EFSA Journal, 2014,12(5):3660. [ 6 ] EFSA PANEL ON DIETETIC PRODUCTS N A A. Scientific opinion on dietary reference values for iron[J]. EFSA Journal, 2015,13(10):4254. [ 7 ] WHO/FAO. A Model for establishing upper levels of intake for nutrients and related substances: report of a joint FAO/WHO technical workshop on nutrient risk assessment，2-6 May 2005[EB/OL]. [2019-06-19]. https://www./ipcs/highlights/nutrientproject_may18/en. [ 8 ] HATHCOCK J, KRIENGSINYOS W. Highest Observed Intake: Definition, regulatory uses and provisional values[J]. Regul Toxicol Pharm, 2011,61(1):115-118. [ 9 ] HATHCOCK J N, SHAO A. Expanded approach to tolerable upper intake guidelines for nutrients and bioactive substances[J]. J Nutr, 2008,138(10):1992S-1995S. [10] 刘秀英. 营养素及相关物质风险评估[J]. 中国食品卫生杂志, 2012,24(04):399-402. [11] RAHMAN M M, HOSSAIN K, BANIK S, et al. Selenium and zinc protections against metal-(loids)-induced toxicity and disease manifestations: A review[J]. Ecotoxicol Environ Saf, 2019,168:146-163. [12] HOFFMAN J B, HENNIG B. Protective influence of healthful nutrition on mechanisms of environmental pollutant toxicity and disease risks[J]. Ann N Y Acad Sci, 2017,1398(1):99-107. [13] KWONG W T, FRIELLO P, SEMBA R D. Interactions between iron deficiency and lead poisoning: epidemiology and pathogenesis[J]. Sci Total Environ, 2004,330(1-3):21-37. 由狄雪重新编辑 |
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