热点与争议：特殊人群使用免疫检查点抑制剂

昵称37701268 2020-04-12

展开全文

2019年11月8日，神刊《CA: 临床医师癌症杂志》（CA Cancer J Clin）在线发表了Mike Fillon题为“在伴有自身免疫性疾病的肿瘤患者中使用免疫检查点抑制剂可能是安全的（Immune checkpoint inhibitors may be safe for patients with preexisting autoimmune disease）”的文章。文章主要报道了近日发表在美国《关节炎与风湿病》杂志（Arthritis Rheumatol）的一项关于先前患有自身免疫性疾病（PAD）的肿瘤患者是否能从免疫检查点抑制剂（ICI）治疗中受益的回顾性研究，并邀请了主要研究者进行了研究结果的解读。

关键点

1.在PAD患者中使用ICI治疗是安全的，但需要密切监测。

2.对于PAD病情稳定的患者，建议在ICI治疗初始阶段尽量减少免疫抑制剂（IS）的使用。

3.肿瘤学家、风湿病学家和其他相关专家应合作监测和管理PAD患者的免疫相关不良事件（irAE）。

ICI已成为越来越多恶性肿瘤的一线治疗药物选择，如转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌，以及部分黑色素瘤的辅助治疗。然而，在ICI的临床试验中，因为irAE，PAD患者往往被排除，尽管很多医生怀疑这部分患者很可能能从ICI治疗中获益。研究者主要担心严重的炎症和自身免疫毒性可能加重患者的PAD或损害他们耐受ICI治疗的能力。

近期，法国开展的一项临床研究（Safety and Efficacy of Immune Checkpoint Inhibitors inPatients With Cancer and Preexisting Autoimmune Disease:A Nationwide, Multicenter Cohort Study）探索了伴有PAD的肿瘤患者是否能从ICI治疗中受益。研究者法国布雷斯特大学医院（Brest university hospital）的风湿病学教授Divi Cornec介绍道，“如何管理这部分患者是临床实践中真实存在的问题，除了考虑安全性，我们的研究还评估了ICI治疗的有效性，尤其是对于在ICI治疗初始阶段还在接受IS的PAD患者。本研究因为更大的患者人群，使我们可以比较不同亚组的患者并得出可靠的结论”。

研究介绍

这项多中心、回顾性队列研究包括112例患者，患者由来自法国肺癌协会、皮肤癌协会和风湿病及炎症协会这3个国家网络的专家确定。所有患者均被确诊了患有PAD，并因肿瘤在2017年1月～2018年1月接受过ICI治疗。研究者根据调查问卷和病历记录收集的数据包括：ICI的类型，PAD的发作和/或其他irAE，以及肿瘤的应答。不良事件定义为1-2级为轻度事件，3-4级为严重事件，糖皮质激素的使用或其它IS的使用也被统计记录。

队列中包括银屑病或银屑病关节炎患者（31例），类风湿性关节炎患者（20 例），风湿性肌痛和/或巨细胞动脉炎患者（7例），系统性狼疮患者（4例），皮肤性狼疮患者（3例），或炎症性肠病患者（14例）。

免疫相关不良事件

在112例患者中，79例（71％）经历了一次免疫毒性反应，其中53例（47％）出现了PAD的发作，47例（42％）经历一次和PAD不相关的irAE，20例患者（18％）经历了以上两种情况。1例患者因免疫毒性死亡，24例患者（21％）由于免疫毒性永久停止了ICI治疗。

近一半的PAD发作使用糖皮质激素治疗（24例患者），6 例患者服用常规的合成改良抗风湿药物，3例患者服用生物制剂抗风湿药物。24例非PAD患者出现了irAE，接受了糖皮质激素治疗，7例还使用了其他IS药物（甲氨蝶呤，肿瘤坏死因子抑制剂，或静脉输入免疫球蛋白）。

Cornec教授指出，全体研究人员均认为PAD患者使用ICI治疗是安全的。“（患者）可能出现严重的免疫相关不良事件，但大多数是轻度的，并且可使用激素治疗控制。对于这部分患者，肿瘤学家和PAD专家必须合作，密切监测”。

肿瘤学结果

Cornec教授指出，在ICI治疗的初始阶段应用IS药物对肿瘤治疗的效果有负面影响，如果患者的PAD病情稳定，建议尽量减少IS的使用。与之前其他研究报道的结果不同，Cornec教授及其同事发现，irAE的发生与更差的肿瘤治疗效果相关，他解释这一差异可使用不同的统计方法来解释。与生存期较短的患者相比，预后更好和对ICI治疗反应更佳的患者有足够的时间来经历irAE，这一现象可能会导致部分研究人员认为发生irAE的患者有着更好的生存。为避免这一偏见，Cornec教授将irAE的发生视为时间相关的协变量，使用这一方法可发现irAE的发生与更差的预后相关，可能原因是IS的使用或ICI治疗的终止。

杜克大学医学院April Salama副教授，同时也是北卡罗莱纳州达勒姆杜克癌症研究所成员指出，该研究很好地强调了重新激活潜在异常的风险很高，但不是100％，因此，临床医生不应因潜在的风湿性疾病把可能受益的肿瘤患者排除在免疫治疗之外，对于这部分患者，临床医生应与他们讨论是否考虑使用ICI这一治疗方法。

Cornec教授指出，对于PAD病情稳定的患者，建议在ICI治疗初始阶段尽量减少应用IS药物，以避免减少肿瘤的应答反应。已有研究发现，在ICI治疗初始阶段，因出现呼吸困难、乏力、或脑转移辅助使用超过10 mg/天的皮质类固醇对预后有着负面影响，因此，这一原则已应用于普通人群的临床实践。但是，显然需要在更大人群中开展前瞻性研究，以确定这些研究结果。同时我们还需要开展基础研究来确定能预测免疫毒性和肿瘤应答的因素。