专家观点|陈晓锋：免疫检查点抑制剂治疗合并自身免疫病肿瘤患者的个体化建议

“最近的研究表明，免疫检查点抑制剂（ICI）对合并自身免疫病（AD）的肿瘤患者，不仅有效且安全，不过不同ICI的影响可能存在差异。Haanen, J.等近期在Annals of Oncology上发表的一篇最新综述，回顾了合并AD的肿瘤患者应用ICI治疗证据，并提出了专门优化ICI治疗的方法。对此结果，我们特别邀请肿瘤学年鉴中文版编委、南京医科大学第一附属医院陈晓锋教授对该综述进行了解读和点评。精彩点评请见正文，欢迎阅读并转发。↓↓↓

综述全文：

（1）自身免疫病与恶性肿瘤免疫检查点抑制剂治疗：证据回顾

（2）自身免疫病与恶性肿瘤免疫检查点抑制剂治疗：个体化预防策略与具体建议

点评专家：陈晓锋

南京医科大学第一附属医院

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 为了降低严重免疫相关不良事件（irAE）以及自身免疫/炎症性疾病恶化的风险，合并自身免疫病（AD）或因器官移植而接受免疫抑制治疗的患者通常被免疫治疗排除在临床研究之外。然而，实际临床中，肿瘤合并各种自身免疫病的患者非常多，比如，在肺癌患者中有约13.5%-25%可能合并自身免疫病，包括类风湿关节炎、银屑病、风湿性多肌痛、Addison病、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、巨细胞动脉炎以及干燥综合征等。而目前免疫检查点抑制剂（ICI）对于这些患者的疗效及安全性数据十分缺乏。

这篇综述系统回顾了ICI治疗合并AD的肿瘤患者的安全性及疗效数据，以期望为临床医生在面对合并AD的肿瘤患者考虑使用ICI治疗时提供更好的建议。以下为本文提供的最核心信息以及我们的思考：

一、关于AD患者使用ICIs的irAE发生率及疗效的关系：

1.    几乎所有的现有数据都是回顾性分析的数据，存在数据质量差，混杂因素多等问题。且样本量较小，合并的AD种类不一，缺乏大样本的前瞻性临床研究。

2.    由于这些合并AD的患者接受ICI治疗时，医生倾向选择那些AD症状较轻，控制良好的患者。既往出现过威胁生命的并发症或有明显AD症状且接受ICI治疗的患者非常少。因此，根据这些研究结果很难推断合并最严重的、活动的甚至威胁生命的AD患者接受ICI治疗的情况。

3.    AD患者irAE的发生率高于临床研究中无AD患者。irAE发生率的提高似乎主要是由于自身轻中度AD的加重。

4.    AD在ICI治疗过程中部分患者可能出现症状加重，但多为低级别的，不需要停止治疗并且应用常规治疗是可控的。ICI的疗效在AD患者和无AD患者中是相当的。所以，总体来说ICIs用于合并轻度活动或无症状AD的肿瘤患者被认为是合理的。

5.    合并的AD种类繁多，在各个研究里面包含的AD类型比例各不相同。由于样本量小，难以获得某一类AD与ICI使用之间的确定信息。因此，在更大范围内建立AD与ICI的前瞻性监测数据库会为我们未来的研究提供巨大帮助。

6.    现有的回顾性分析数据，多是在肺癌和黑色素瘤患者中进行。不同肿瘤合并的AD是否相似，安全性是否一致还需要进一步的回答。更重要的是，有的回顾性研究会去分析合并AD患者使用ICI的疗效相关指标，同时纳入不同的肿瘤，在小样本的情况下，难以得出可靠的结论。

二、免疫抑制剂的使用与疗效的关系及个体化预防策略

1.    免疫抑制剂有两类，一类是非选择性免疫抑制剂，如糖皮质激素、马替麦考酚酯、硫唑嘌呤、他克莫司、环磷酰胺、环孢素A、JAK抑制剂等；另一类是选择性免疫抑制剂，如抗TNFα单抗，乌司奴单抗等。

2.    在使用ICI初期同时应用地塞米松会降低ICI的疗效。糖皮质激素能够促进M2型巨噬细胞极化，诱导调节性T细胞募集和扩充，Th1向Th2表型倾斜以及淋巴细胞的凋亡，也会阻碍对PD-1/PD-L1抑制剂产生肿瘤应答的CD8+T细胞增殖性爆发。在小鼠模型的研究中发现早期糖皮质激素治疗会降低抗PD-1和抗CTLA-4单抗的抗肿瘤疗效，并且这一影响是剂量依赖性的。临床研究也证实基线＞10 mg泼尼松或其等效剂量的糖皮质激素与肿瘤患者PD-1/PD-L1抑制剂疗效不佳相关。

3.    一些报道称转移性黑色素瘤合并AD患者，应用选择性免疫抑制剂维持活动性AD缓解，同时应用ICI治疗成功的例子。

4.    将免疫抑制剂对于ICI疗效的影响最小化，是合并活动性AD肿瘤患者获得ICI最佳疗效的关键。因此，选择最佳的免疫抑制对于AD患者是根本要求。为了给予肿瘤（合并AD）患者最佳的免疫抑制剂，Haanen, J.等在综述中推荐了一个两步走的策略。首先，ICI前的短期一级预防阶段停用所有的非选择性免疫抑制剂，并替换为最合适的选择性免疫抑制剂。根据肿瘤的生长速度和治疗需求评估，患者如有充足的时间，在开始ICI治疗前应当将AD调整至稳定阶段（2-4周），对于疾病快速进展的患者与选择性免疫抑制剂同时引入。在联合治疗期间，密切监测以发现并迅速开始针对AD加重的适当管理。该综述就常见的AD患者使用相应的选择性免疫抑制剂提供了具体建议。

5.    需要注意的是，该综述推荐的这一策略基于的还是一些非常有限的病例报道，缺乏更大样本数据的支持。因此，从理论上这样的推荐值得临床医生借鉴，但同时，更应该进行系统性的研究来证实这一预防策略的有效性和安全性，使得AD与肿瘤治疗的同时获益。

总之，在合并AD的肿瘤患者中使用ICI并不是禁忌，对于轻症和稳定的患者，可以常规使用，过程中可能会出现irAE的轻度升高以及AD症状的加重，但通常均是可控的。地塞米松应该尽量避免或减低剂量使用。对于可以使用选择性抑制剂来控制AD的患者中，可以考虑将地塞米松等非选择性免疫抑制剂替换为选择性免疫抑制剂，同时使用ICI，可能避免地塞米松对ICI的疗效产生负面影响。