非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗基本上分成互斥的两类,有驱动突变的患者可以使用相应的靶向药,没有驱动突变的患者可以使用免疫治疗。如果有驱动突变的患者去使用免疫治疗,大多数情况下非但不会增加疗效,还可能大幅提升副作用。但在最近,波士顿儿童医院的一组科学家就找到了给有驱动突变的NSCLC患者进行免疫治疗的方法,有望实现真正的治愈[1,2]。他们针对ALK阳性NSCLC,找出了其中具有免疫原性的ALK肽片段,将其制成疫苗。在ALK+非小细胞肺癌小鼠模型中,ALK疫苗与免疫检查点抑制剂和ALK抑制剂联用可以实现70%的治愈率,并能100%阻断肿瘤转移。靶向治疗是NSCLC治疗的重要一部分,有效率高,疗效好,副作用小,但却存在获得性耐药的问题。就算是被称为“黄金靶向药”的ALK抑制剂,一线使用阿来替尼或布格替尼的患者大多会在3年内耐药,耐药后虽可换用洛拉替尼,但一般也只能再控制疾病一年[3,4]。与靶向治疗相反,免疫治疗的特点是有效率相对较低,但起效后长期获益明显。只是在有驱动突变的NSCLC中,由于肿瘤突变负荷低,免疫治疗难有很好的效果,阻碍了这两种方法的联用。不过研究人员注意到,ALK突变似乎可以成为一个例外。在ALK+非小细胞肺癌中,ALK蛋白几乎只由癌细胞表达,正常组织中基本不存在。更关键的是,ALK蛋白具有免疫原性: ● 在ALK+淋巴瘤患者中,存在针对ALK蛋白的免疫反应,并与疾病分期、肿瘤负荷和复发频率负相关[5]; ● 部分ALK+非小细胞肺癌患者体内存在高水平ALK自身抗体,并与较好的预后相关[6]; 换句话说,ALK+癌细胞表面的ALK蛋白,本身就可以成为免疫系统攻击肿瘤的识别靶点,帮助控制肿瘤。不过在ALK+非小细胞肺癌中,由于某些未知原因,ALK特异性T细胞反应不足以让免疫治疗产生明显疗效,那如果再加上ALK疫苗呢?研究人员分析了ALK蛋白序列,将其中具有免疫原性的肽片段制成了ALK疫苗,在ALK+非小细胞肺癌小鼠模型中测试了ALK疫苗、ALK抑制剂(ALK-TKI)、免疫检查点抑制剂(ICI)之间不同组合的疗效。单独使用ALK抑制剂洛拉替尼可以使小鼠体内肿瘤完全消失,但停药后又会再次复发;单独使用ICI不能使肿瘤缩小;而将ALK抑制剂与ICI联用,也无法推迟停药后的肿瘤复发。这与人类患者中的情况基本一致。而接种ALK疫苗后,小鼠体内产生明显的抗ALK免疫,并可一定程度的控制肿瘤,当与ALK抑制剂和ICI联用时疗效更好。其中疗效最好的组合是ALK疫苗+洛拉替尼+CTLA-4抑制剂,接受该方案治疗的10只小鼠中有7只得到治愈,治愈率70%。洛拉替尼+ALK疫苗+CTLA-4抑制剂的组合治疗效果最好,治愈率70%另外,ALK+非小细胞肺癌也是非常容易脑转移的一类肿瘤,小鼠模型中不治疗的情况下脑转移发生率达到了100%,现有方案治疗下脑转移的发生率也很高,但加上ALK疫苗就能100%阻止脑转移的发生:● 单独使用洛拉替尼,脑转移发生率87.5%; ● 洛拉替尼+PD-1抑制剂,脑转移发生率80%; ● 洛拉替尼+CTLA-4抑制剂,脑转移发生率44.4%。 但洛拉替尼+ALK疫苗、洛拉替尼+ALK疫苗+PD-1抑制剂、洛拉替尼+ALK疫苗+CTLA-4抑制剂,脑转移发生率都是0%。研究人员认为,这一方法将可用于任何ALK+癌症,除了NSCLC还有淋巴瘤、神经母细胞瘤、甲状腺癌、胶质母细胞瘤和间质瘤等。特别是这些肿瘤有不少都会影响年轻患者,如果能通过ALK疫苗实现治愈将会更有意义。 [1]. Mota I, Patrucco
E, Mastini C, et al. ALK peptide vaccination restores the immunogenicity of
ALK-rearranged non-small cell lung cancer[J]. Nature Cancer, 2023: 1-20.[2]. https://www./articles/s43018-023-00592-1[3]. Camidge D R,
Dziadziuszko R, Peters S, et al. Updated efficacy and safety data and impact of
the EML4-ALK fusion variant on the efficacy of alectinib in untreated
ALK-positive advanced non–small cell lung cancer in the global phase III ALEX
study[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2019, 14(7): 1233-1243.[4]. Shaw A T,
Solomon B J, Besse B, et al. ALK resistance mutations and efficacy of
lorlatinib in advanced anaplastic lymphoma kinase-positive non–small-cell lung
cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2019, 37(16): 1370.[5]. Singh V K,
Werner S, Schwalm S, et al. NPM-ALK-reactive T-cell responses in children and
adolescents with NPM-ALK positive anaplastic large cell lymphoma[J].
Oncoimmunology, 2019, 8(9): e1625688.[6]. Awad M M,
Mastini C, Blasco R B, et al. Epitope mapping of spontaneous autoantibodies to
anaplastic lymphoma kinase (ALK) in non-small cell lung cancer[J]. Oncotarget,
2017, 8(54): 92265.
|