GLP-1类降糖药能否重夺关注，2020年将面临更多挑战

胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂是一类新型的注射用降糖药，不仅降糖作用显著，而且能有效减轻肥胖糖尿病患者的体重。大多数2型糖尿病患者是肥胖患者，而胰岛素注射治疗伴随的体重增加，会加剧患者机体代谢紊乱以及糖尿病相关并发症的发生率。因此，近年来GLP类降糖药越来越受肥胖的2型糖尿病患者亲睐。

2018年12月，ADA发布《2019年ADA糖尿病医学诊疗标准》，该版指南全面体现了以患者为中心，综合考虑合并症、低血糖风险、体重、药物副作用及患者偏好的个体化治疗策略。GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）利拉鲁肽因在糖尿病治疗中具有多方面优势被重点推荐。2019年12月21日，美国糖尿病协会（ADA）《糖尿病医学诊疗标准》2020版于Diabetes Care官网在线发布，在以二甲双胍为基础的个体化治疗中，新版指南特别强调心肾获益的重要性，SGLT2抑制剂因而成为重要的优选药物之一。ADA指南对糖尿病药物的推荐转变，侧面体现了GLP-1类降糖药的降温趋势。

市场份额有限

二甲双胍作为糖尿病治疗的首选用药，其一线地位一直让其它降糖药望尘莫及。GLP-1受体激动剂将困扰糖尿病患者的肥胖问题作为导向，在临床宣传推广起到了一定作用。但是减重只是一个辅助指征，国内糖尿病患者中肥胖人群基数较小，再加上价格高昂（为胰岛素治疗成本的5-10倍），GLP-1受体激动剂的国内市场份额一直未能有大幅提升。相比于在国际市场的纵横捭阖，GLP-1受体激动剂在国内市场显然有些水土不服，占比仅为1%左右，远低于国际市场的20%。

2020 ADA指南强调在二甲双胍基础上进行个体化降糖治疗。对于心血管合并症患者，包括ASCVD及其高危者、CKD或心衰患者，SGLT2抑制剂（如卡格列净）是独立于HbA1c水平的优选联合药物，可为患者带来明确心肾获益。对于没有心血管合并症的糖尿病患者， SGLT2抑制剂（如卡格列净）可满足低血糖风险小、减重等个体化需求。市场份额之争中，GLP-1受体激动剂无疑又迎来了新的挑战。

两大国际医药巨头陆续终止GLP-1合作

全球首个获批上市的GLP-1RA艾塞那肽（商品名：Byetta，百泌达），最早由Amylin制药与礼来联合开发，2005年上市后初期市场表现良好，2007年就实现了6.63亿美元的营收。但2007年10月、2008年8月，FDA先后两次发布艾塞那肽会提升急性胰腺炎风险的警告，导致其营收急剧下滑。2011年11月，礼来与Amylin分道扬镳。艾塞那肽雪上加霜。

2015年11月，赛诺菲与韩美签订协议，获得后者3项在研的长效糖尿病药物资产的开发权益，其中包括长效GLP-1R受体激动剂efpeglenatide，以及固定剂量的GLP-1R/胰岛素复方产品。赛诺菲支付4亿欧元首付款，未来还需支付35亿欧元里程金和双位数销售分成，总交易总额达39亿欧元。2016年12月，赛诺菲归还efpeglenatide和LAPS胰岛素组合新药研发和商业化权利。韩美退还从赛诺菲收到的1.9亿欧元预付款，里程金缩水至27亿欧元。此外，这个新协议还要求韩美部分提供融资，负责efpeglenatide的后继开发。2019年，赛诺菲遭遇“滑铁卢”：主打产品甘精胰岛素专利到期；被寄予厚望的重磅产品Soliqua（胰岛素+GLP-1）业绩明显不敌诺和诺德的索马鲁肽；与合作伙伴Lexicon用于治疗成人I型糖尿病SGLT1/2双抑制剂sotagliflozin（商品名Zynquista）的上市申请于2019年3月被FDA拒绝。受此消息影响，赛诺菲糖尿病业务营收一度下滑。

2015年11月，强生旗下杨森制药与韩美达成协议，获得后者GLP-1/GCR双受体激动剂HM12525A 在韩国和中国以外地区的全球独家开发权益。杨森制药支付1.05亿美元的首付款，未来还需支付8.1亿美元里程金和上市后双位数的销售分成，交易总额达9.15亿美元。HM12525A拟开发用于治疗糖尿病和肥胖，当时即将进入II期临床。2019年7月，强生退还GLP/GCR受体双激动降糖药JNJ-6456511（HM12525A）的全球开发权益。

热门靶点，市场竞争激烈

近年来，新型糖尿病药品开始崛起，优势渐显，特别是DPP-4、GLP-1、SGLT-2这3个热门靶点药物。根据 IMS 统计，2017年美国糖尿病药物市场中，胰岛素产品约占 54%，DPP-4 抑制剂类药物占 24%，GLP-1受体激动剂类药物约占14%，SGLT-2抑制类药物占5%，其他传统小分子降糖药占 3%。

据不完全统计，目前全球已上市10个DPP-4抑制剂类药物、8个GLP-1受体激动剂类药物、7个SGLT-2类药物。其中5个DPP-4抑制剂在国内上市，2个已经有仿制药上市，分别为江苏奥赛康药业的沙格列汀、豪森和齐鲁的维格列汀。另外，GLP-1类药物有4个产品在我国上市，SGLT-2类药物有3个产品在我国上市，大多因专利问题，暂未有仿制药上市。目前国内有诸多药企对这三类新型糖尿病药物展开布局：80余企业仿制DPP-4，50+企业集中争抢3“列净”，2个GLP-1将上市。

DPP-4抑制剂目前布局的有8个单产品，7个复方制剂，涉及企业超80（剔除重复企业）家。最早的DPP-4抑制剂申报时间可以追溯到2011年，为合肥立方制药股份有限公司申报的苯甲酸阿格列汀片3.1类新药临床申请；而阿格列汀最早于2010年在日本上市，2012年其销售额就达29.86亿人民币。阿格列被业界看好，成为国内药企布局最热的DPP-4抑制剂，有17家企业进行旧6类仿制药申报，6家企业进行新4类仿制药申报，且广东东阳光药业的申请被纳入优先审评，目前暂无批准上市企业，竞争激烈。

糖尿病患者通常伴有多种并发症的发生风险，例如心血管疾病、心力衰竭（心衰）、慢性肾病、高血压等。在临床上，单纯的降糖治疗无法降低这些疾病的死亡风险。新型降糖药物SGLT2能降低相关并发症风险，给处于不同临床场景下的患者带来了更好的药物治疗选择。

2019年4月26日，全球首款SGLT-1/SGLT2双效口服降糖药Sotagliflozin（商品名Zynquista），获欧洲药物管理局（EMA）批准上市，用作胰岛素的辅助疗法，用于最优剂量胰岛素控制血糖不佳的1型糖尿病（T1D）患者（BMI≥27kg/m2）。Sotagliflozin是一种钠—葡萄糖协同转运蛋白SGLT1和SGLT2的双效口服抑制剂，最初由Lexicon Pharmaceutical开发，2015年11月，Lexicon和赛诺菲签订协议合作开发。目前，Sotagliflozin还在进行治疗2型糖尿病的临床三期试验。

“格列净”类药物属于SGLT2抑制剂类口服片剂，系最新型具有降糖作用机制，而且还有减肥及降压效果的药物。其独特之处在于能特异性地抑制肾脏对葡萄糖的再吸收，不依赖于β细胞的功能异常或胰岛素抵抗的程度，效果也不会随着β细胞功能的衰竭或严重胰岛素抵抗而下降，不会产生传统药物带来的不良反应。由于其独特的降糖作用，使这类药物一上市就获得各类人群的青睐。

美国FDA已批准阿斯利康（AstraZeneca）的SGLT2抑制剂达格列净（dapagliflozin，商品名为Farxiga），用于降低患有2型糖尿病和其他心血管疾病风险的成年人因心力衰竭而住院的风险。值得一提的是，达格列净目前正在中国进行监管审查，预计将于2020年上半年作出决定。此前该药曾获得FDA授予的两项快速通道资格，分别用于治疗心力衰竭成人患者，及用于延缓肾功能衰竭进展并预防慢性肾病患者的心血管和肾脏死亡风险。

国内超过60家大大小小药企也纷纷开展SGLT2热门靶点的药物研发布局和仿制，其中包括由江苏万邦，广东东阳光，天津药物研究院，上海艾力斯，山东轩竹和江苏恒瑞等代表性企业的6个在研1.1类新药（万格列净、荣格列净、泰格列净、艾格列净、加格列净和恒格列净），由此可见该靶点药物竞争日趋激烈。此外，上海研健的YG-1699，研发进度领先，有望成为全球第二，中国第一的SGLT1/SGLT2双通道抑制剂。

礼来和诺和诺德强占先机

2019年礼来推出糖尿病新药研发方面的重磅产品，每周注射一次的度拉糖肽（商品名：Trulicity）。度拉糖肽不仅上市时间与GSK阿必鲁泰仅相差五个月，研发机理也同样采用了融合蛋白的方式，只不过是将GLP-1多肽与抗体Fc片段融合形成融合蛋白。

2019年9月21日，诺和诺德口服索马鲁肽（商品名：Rybelsus）经FDA批准上市，成为全球首款口服胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）。患者每日口服一次。这种非创伤性的服药方式，意味着糖尿病患者需要接受GLP-1RA皮下注射的生活方式由此改变。

小编总结

面对诸多挑战，GLP降糖药能否在2020年有着更高的突破，未来的糖尿病市场能否有着新的变革，GLP能否继续引领糖尿病药物市场，让我们拭目以待。

参考文献：

1.《ADA糖尿病指南》https://care./

2. 药渡数据库