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针刺改善多囊卵巢综合征患者负性情绪：随机对照研究* 张浩琳1，霍则军1，王海宁2，王 威3，常翠青4，史 莉3，李 东1，李 蓉3,乔 杰3* (北京大学第三医院1中医科，2内分泌科，3妇产科，4运动医学中心，北京100191) 多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)是育龄妇女常见的内分泌失调、代谢紊乱性疾病, 是引起继发性闭经和无排卵性不孕的主要原因，具有复杂的异质性临床表现，包括月经紊乱(闭经、月经稀发)、高雄激素血症(多毛和痤疮)和卵巢多囊样改变;并伴随一些并发症，包括2型糖尿病、代谢综合征、妊娠期糖尿病和子宫内膜癌等，给患者个人和家庭带来长期的健康和精神负担。 情绪障碍是PCOS研究的新兴热点。和正常人或非PCOS的不孕症患者相比，PCOS患者有更严重的负性情绪，包括焦虑、抑郁、社交和饮食障碍等。负性情绪加重了PCOS内分泌和代谢的紊乱，造成不孕的发生率和远期并发症增加;而月经紊乱、不排卵、不孕等生殖障碍会进一步加重PCOS的负性情绪。因此，Bazarganipour等提出PCOS不仅有内分泌、代谢两个层面的紊乱，还有第3个层面的紊乱——心理状态。目前对PCOS的治疗手段包括生活方式干预、药物以及手术等。生活方式干预作为PCOS女性的一线治疗方案能够一定程度地改善PCOS内分泌和代谢的紊乱，对心理状态却鲜有关注。有学者探索二甲双胍和避孕药对PCOS负性情绪的改善作用，发现和对照组相比，药物治疗并没有明显优势。针刺疗法在国际上广泛用于治疗慢性疼痛和情志类疾病(如抑郁症)。研究证实，手针结合低频电针能够促进PCOS女性排卵，降低其体内雄激素水平，且几乎没有不良反应。然而，少有专门针对针刺治疗PCOS妇女负性情绪的报道。因此，本研究旨在观察针刺结合生活方式干预和单独生活方式干预对PCOS女性负性情绪的影响及其机制。 1 临床资料 1.1 一般资料 此研究为前瞻性随机对照研究，经北京大学第三医院伦理委员会审查批准(M2016071)。于2016年 8月至2019年10月北京大学第三医院门诊收集入组PCOS患者40例，按照随机数字表法分为针刺+生活方式管理组(观察组)与生活方式管理组(对照组)，每组20例。 1.2 诊断标准 符合鹿特丹PCOS诊断标准(2003)，即以下3项中存在2项：①稀发排卵或无排卵;②高雄激素血症或高雄激素的临床表现(如多毛、痤疮等);③在月经周期或黄体酮撤退后出血的3～5 d进行超声检查，显示双侧卵巢均有≥12个且直径2～9 mm的小卵泡，即卵巢多囊样改变，和(或)卵巢体积增大(每侧>10 mL，卵巢体积=0.5×长×宽×厚，长、宽、厚单位：cm)。 1.3 纳入标准 ①符合鹿特丹PCOS诊断标准(2003);②年龄18~40岁;③焦虑/抑郁自评量表得分达到轻度焦虑/抑郁或以上;④自愿参加本课题研究，并签署知情同意书者。 1.4 排除标准 ①其他原因引起的高雄激素血症者(如高泌乳素 血症和甲状腺疾病、先天性肾上腺皮质增生、库欣综合征、雄激素分泌性肿瘤、21-羟化酶缺乏性非典型肾上腺皮质增生、17-羟孕酮<3 nmol/L、外源性雄激素应用等)。②严重疾病者，如肾脏病(肌酐清除率<60 mL/min)、肝功能不全、自身免疫性疾病或癌症。③过去3个月接受过药物治疗(皮质醇，其他降糖治疗如胰岛素、阿卡波糖，抗抑郁药物，激素类避孕药，激素促排卵药或其他药物);在6个月内服用过甲孕酮或类似药物。④存在其他精神疾病的患者，如不稳定的周期性心境障碍、双相性精神障碍或自杀意念等。⑤妊娠或哺乳期妇女。⑥治疗前接受过至少2个月的针刺治疗。⑦语言障碍，或不能理解试验内容者。⑧既往有晕针史者。 1.5 剔除、脱落、中止标准 ①不符合纳入标准而被误入者。②未按规定治疗或资料不全等影响疗效评价和安全性评价者。③依从性差，疗程中自行退出者;或合并使用本方案禁止使用的治疗方法;或中途自行更换治疗方法者。④发生严重不良事件或并发症，不宜继续接受治疗而被中止试验的病例。⑤试验期间检查确定妊娠者。 2 治疗方法 两组患者中月经停闭3个月以上或月经紊乱者，在入组之前服用地屈孕酮片(Abbott Healthcare Products B.V. 注册证号：H20130110，10 mg)，每次10 mg，每天2次，连续10 d，停药后等待2~7 d，月经来潮后进入治疗周期。 2.1 对照组 予生活方式干预，包括饮食和运动指导。饮食指导：改变膳食结构和食量，避免高脂饮食、油炸食品、快餐饮料等，每日减少500~1000 kcal热量的食物 摄入;运动指导：每日至少完成30~40 min规律的有氧锻炼(脉搏保持在120次/min以上)，运动速度大于6 km/h，每次运动时间多于10 min，记录一次运动量。每天记录至少3次运动量。 2.2 观察组 采用针刺结合生活方式干预治疗，生活方式干预同对照组。 取穴：百会、中脘、关元、归来、伏兔、梁丘、三阴交、足三里、神门、合谷;气血不足见头晕、面色苍白加血海，肝郁气滞见胸胁胀满、喉中有异物感加膻中、天突，心肾不交见心烦、失眠、多梦加神门、安眠，每次随症加减2~3个穴位。穴位定位参照2006年中华人民共和国国家标准《腧穴名称与定位》(GB/T 12346-2006)。操作：患者取仰卧位，穴位皮肤常规消毒。使用一次性无菌CE标志的0.25 mm× 25 mm、0.30 mm×40 mm或0.30 mm×50 mm不锈钢毫针，常规针刺，根据肌肉丰厚程度进针15~40 mm。得气后关元和中脘、双侧归来、伏兔和梁丘连接NAN-200型电针仪，予连续波，频率2 Hz，电流强度以患者能耐受为度，留针30 min。隔日1次，每周3次，1个月为一疗程，共治疗4个疗程。进行针刺操作的针灸师均具有3年或以上临床经验。 3 疗效观察 3.1 观察指标 (1)一般情况 患者于治疗前后由同一记录者询问病史，并在固定时间记录体质量、身高，计算体质量指数(BMI)，BMI=体质量(kg)/身高(m)2;多毛评分：采用Ferriman-Gallwey(FG)评分量表，对雄激素相关的9个部位(上唇、下唇、胸部、上腹、下腹、背上部、腰骶部、上臂、大腿)进行0～4分评分，分数越高代表毛发越重，总评分≥5分诊断为多毛症。 (2)量表评分 于治疗前后采用焦虑自评量表(self-rating anxiety scale，SAS)、抑郁自评量表(self-rating depression scale，SDS)评定患者心理状态，采用多囊卵巢综合征生活质量问卷(polycystic ovary syndrome questionnaire，PCOSQ)评估生活质量。 SAS评分：焦虑自评量表有20个问题，每个问题的评分范围为1~4分(很少、有时、经常和总是)，其中5、9、13、17、19题为反序计分。计算总粗分 在20分到80分之间，总粗分乘以1.25等于标准分数，<50分为无焦虑，≥50分且<60分为轻度焦虑，≥60分且<70分为中度焦虑，≥70分为重度焦虑。 SDS评分：抑郁自评量表有20个问题，用来评价抑郁状态的轻重程度。计分方式与SAS相同，其中 2、5、6、11、12、14、16、17、18、20题为反序计分。<53分为无抑郁，≥53分且<63分为轻度抑郁，≥63分且<73分为中度抑郁，≥73分为重度抑郁。 PCOSQ评分：多囊卵巢综合征生活质量问卷共有30个条目，包括7个维度，分别为情绪、体质量、体毛、痤疮、不孕、月经症状、月经可预测性。每个项目评分1~7分，1分代表最差的功能状态，即对生活质量影响很大;7分代表最理想的功能状态，即对生活质量没有影响，总分数越高表示生活的满意程度越高。 (3)生殖内分泌指标 两组患者在治疗前后的月经周期第2～5天取空腹静脉血(9：00左右)，检测血清性激素促卵泡生成激素(FSH)、促黄体生成素(LH)、雌激素(E2)、孕激素(P)、催乳素(PRL)、睾酮(T)、游离睾酮指数(FAI)、性激素结合球蛋白(SHBG)以及血清β-内啡肽水平。 3.2 统计学处理 采用SPSS 22.0统计软件进行分析。计量资料用均数±标准差()表示，组间比较用独立样本t检验，治疗前后比较用两配对样本t检验;计数资料组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。所有检验均为双侧检验，以P<0.05为差异有统计学意义。 3.3 治疗结果 (1)两组患者一般资料比较 本研究共筛查患者87例，符合入组标准47例，1例因外地工作未能入组，实际入组46例(观察组、对照组各23例)。治疗过程中2例怀孕(观察组)， 3例因工作派遣(观察组1例，对照组2例)，1例因家庭原因脱失(对照组)，最后纳入统计40例，每组20例。两组患者的基线年龄、病程、体质量比较，差异无统计学意义(P>0.05)，组间具有可比性，详见表1。 (2)两组患者治疗前后BMI、多毛评分比较 两组患者治疗前BMI、多毛评分比较差异无统计学意义(P>0.05)，组间具有可比性。观察组治疗后，BMI、多毛评分降低(P<0.05)，且观察组多毛评分低于对照组(P<0.05);对照组治疗前后BMI、多毛评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。 (3)两组患者治疗前后SAS、SDS和PCOSQ评分比较 治疗前两组患者各量表评分比较差异无统计学意义(P>0.05)，组间具有可比性。治疗后，两组SDS评分均降低(P<0.05)，观察组SAS评分降低、PCOSQ评分升高(P<0.05);观察组SAS、SDS评分低于对照组、PCOSQ评分高于对照组(P<0.05)。见表3。 (4)两组患者治疗前后血清性激素水平比较 治疗前，两组患者血清各项性激素水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，组间具有可比性。治疗后观察组较治疗前SHBG水平升高、FAI下降(P<0.05)，且观察组FAI低于对照组(P<0.05);其余指标组内治疗前后及组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表4。 (5)两组患者治疗前后血清β-内啡肽水平比较 两组患者治疗前血清β-内啡肽水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，组间具有可比性。治疗后，观察组β-内啡肽水平较治疗前升高(P<0.05)，且高于对照组(P<0.05);而对照组治疗前后差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。 4 讨论 多囊卵巢综合征(PCOS)是一种多系统的生殖代谢失调性疾病，病因尚不完全清楚。PCOS患者常合并情绪障碍，这一现象越来越受到研究者们的关注。负性情绪可能是PCOS的重要诱因，它包括焦虑、抑郁、愤怒和饮食障碍等，以焦虑和抑郁两种情绪为主要。前期研究提示，与患有哮喘、癫痫、糖尿病的女性相比，PCOS女性的生活质量更低，焦虑和抑郁的发生率更高;即便没有被诊断为焦虑和抑郁，PCOS女性的焦虑自评量表的评分也更高。而PCOS的特异表现，如多毛、肥胖、月经紊乱等症状会进一步增加PCOS患者的心理压力，导致内分泌代谢紊乱等问题加重。随着医疗水平的提升，PCOS的症状已能得到很好的控制，而其导致的负性情绪问题却日益突出。研究者普遍认为改善PCOS患者精神状态有利于疾病的积极治疗。然而，尚缺乏高水平的随机对照试验和临床论证，负性情绪的预防性治疗目前没有统一的策略，治疗也多无特效。 中医历来重视情志致病和对疾病的系统调节与治疗，PCOS在中医学中没有对应的病名，但可见与PCOS症状相近的描述。汉代张仲景在《金匮要略· 妇人杂病脉证并治》中记载“妇人之病，因虚、积冷、结气，为诸经水断绝”，认为该病的病因有气血虚弱、寒冷积结、肝气郁滞。而叶天士言“女子以肝为先天”，育龄期妇女更以“肝气”为病最多，肝主情志，“妇人经水不调，多因气郁所致”。针刺治疗在改善PCOS月经紊乱与负性情绪方面有一定效果。本研究的结果和前期报道的针刺治疗PCOS的Meta分析结论一致，针刺结合电针可以有效改善PCOS患者的焦虑、抑郁症状和提高生活质量;然而，前期研究大多只关注焦虑或抑郁症状或生活质量单一方面，少有研究将三者结合观察，且没有针刺改善PCOS负性情绪的机制报道。 本研究以行气调血调神为主要治疗原则，选择百会、神门调神安神;结合PCOS疾病特点，选择合谷、关元、归来、三阴交行气疏肝调血;中脘、伏兔、梁丘、足三里调达脾胃气机，促进中焦枢纽功能，从而调达全身气机。研究结果表明，针刺结合生活方式干预治疗4个月后，PCOS患者的SAS评分、SDS评分和PCOSQ评分明显改善，其机制可能与针刺引起血清β-内啡肽和性激素结合球蛋白(SHBG)水平升高、游离睾酮指数(FAI)降低有关。 β-内啡肽是人体中内源性吗啡样物质的一种，其血清水平升高对生理应激和焦虑行为具有积极调节作用;它也是联系下丘脑-垂体-性腺(HPO)轴的应激性调节因子之一，能抑制促性腺激素(GnRH)分泌，从而降低PCOS女性LH和FSH的水平，进而改善卵泡发育障碍。学术界公认针刺可以促进疼痛患者体内β-内啡肽的释放，本研究发现针刺治疗也能促进PCOS患者血清β-内啡肽水平升高，部分解释了PCOS患者焦虑和抑郁状态得到缓解，生活质量得到提高的机制。 高雄激素也是加重PCOS患者负性情绪的重要因素，临床上通常以测定血清总睾酮(T)来诊断高雄激素血症。实际上大约85%的睾酮与SHBG结合，10%～15%与白蛋白结合，只有1%～2%的游离睾酮以及部分与白蛋白结合的睾酮是生物有效性睾酮，游离睾酮指数(FAI)=(总睾酮×100)/性激素结合球蛋白(SHBG)，是反映雄激素生物活性高低的指标。本研究发现针刺治疗在降低PCOS游离睾酮指数水平方面有确切的效果，然而对血清总睾酮的影响并不明显，也提示血液中总睾酮的含量不是判断高雄激素血症的敏感指标，针刺治疗降低体内游离睾酮水平可能是针刺的作用机制之一。 研究期间，观察组有1例患者因空腹接受针刺出现轻微头晕恶心，休息后好转，未发现有患者出现头痛、呕吐、皮炎等不良症状，有2例患者在针刺治疗过程中自然怀孕，从而提前中止试验，尚无不良事件发生。 本研究提示针刺治疗在改善PCOS患者的负性情绪和提高生活质量方面，可作为药物或手术治疗的辅助疗法;但还需大样本的临床研究来观察针刺对PCOS患者心理因素与内分泌、代谢异常的调控作用和机制。（选自《中国针灸》杂志2020年第四期） |
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