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心房颤动发生的机制 大连医科大学附属第一医院 作者：杨延宗 心房颤动(房颤，atrial fibrillation，AF)是临床上常见的快速心律失常。其发病率随着年龄、各种心脏疾病、肺部疾病和一些代谢、毒物、内分泌或基因异常而增高。房颤本身及其引起的并发症，如心力衰竭、血栓栓塞等严重威胁着人类健康，使患者中风发生率和死亡率成倍增高。故人们对房颤的发生机制的研究已成为上世纪末和本世纪心血管领域研究的热点。 回溯房颤发生机制漫长、曲折的探索历程，多折返学说一直占据着统治地位。但近几年随着对局灶驱动机制、心肌袖、电重构的认识，以及电学治疗的不断深入，目前认为房颤是多种机制共同作用的结果。异位局灶快速冲动发放引起的单个或成对的房性早搏或房速、房扑是房颤最常见的一个触发因素(trigger)。房性早搏可引起心房内多个子波折返而导致房颤，但若心房内没有形成多条折返径路的基质(substrate)，即使有触发因素，也不能发生房颤；反之，有形成多个子波折返激 激动的异常基质存在，若没有触发因素，房颤也很少发生或复发。 房颤的发生包括诱发心律失常的触发因素和使其维持的基质。触发因素是多种多样的，包括交感或副交感神经刺激、心动过缓、房性早搏或心动过速、房室旁路和急性心房牵拉等。最近的研究发现很多触发因素来源于肺静脉或腔静脉和心房组织连接处的肌袖的异位兴奋点，通过射频消融电隔离这些静脉与心房的电连接可使房颤消失。触发激动传到心房肌时，如果有效不应期（effective refractory period，ERP）缩短或传导速度减慢，正常的心房也能产生波长的缩短可能启动折返，重新进入子波。房颤的发生和维持可能依赖于位于左房很多分散的折返起源点连续的周期性活动，这些起源点发出并通过左右心房的解剖和/或功能阻滞的相互作用进行传播，导致传导的分裂和子波形成，从而导致房颤。 触发的房颤一般呈阵发性发作，而使房颤持续的因素是多方面的。第一，诱发房颤的始发原因和触发因素持续存在；第二，以心房有效不应期的缩短和心房扩张为特征的电重构和解剖重构致使房颤得以持续，重构变化可能有利于形成多重折返子波；此外，还与心房有效不应期的离散增加和包括局部阻滞、传导减慢和心肌束的分隔等传导的不均一性有关。深入探讨房颤发生机制对房颤的预防或治疗策略的选择有非常重要的意义。 一、心房颤动的电生理机制 房颤发生的电生理机制包括心房内存在折返发生的基质和异位局灶的触发作用两个方面。大量研究显示起源于肺静脉的异位兴奋灶能触发房颤，并对房颤的维持起着驱动的作用。然而不是所有的房性心律失常患者都有触发房颤，心房具有发生房颤的基质是房颤发作和维持的必要条件。 （一）折返机制的房颤 1. 心房内的折返机制 （1）多发子波折返 关于房颤的电生理机制，传统的观点认为房颤是由心房内持续性折返激动引起。1920年Lewis提出了折返激动是房颤的发生机制。1959年Moe等根据计算机模拟房颤的研究，发现房颤可由快速心房早搏刺激诱发，认为房颤发病机制是折返，同时发现只有在心房某些部位与周围心肌组织不应期明显不同时才能诱发房颤。据此提出了多发性子波折返假说，即由于兴奋在心房内不均匀传导导致兴奋波分裂成许多折返性冲动(或称“子波”)而引起房颤。该假说认为由于心肌结构与功能受损，心房肌各处兴奋性、不应期和传导速度不同，兴奋波碎裂为许多小波，众小波沿随机组成的径路折返形成房颤。折返机制以及在此基础上的多发子波学说已经被许多学者所接受。 （2）自旋波折返 80年代末，Winfree提出了颤动的自旋波折返假说，自旋波的产生与波裂现象有关。心脏通常被点兴奋源产生的环形波或线性兴奋源产生的平面波所控制。兴奋波的去极化波阵面之后紧随着复极化带，波阵面与其复极化波尾之间的距离为波长。平面波和环形波的波阵面上所有点向前扩散的速度相对恒定，这样，波阵面不可能与复极化波尾相遇。然而，如果心肌兴奋性恢复不一致，波阵面与复极化波尾可能在某一特定点遭遇而发生波裂。波裂形成时，波阵面曲率达到最大限度，以致兴奋波被迫开始围绕某一小区域旋转。这一由未被兴奋的可兴奋心肌组织构成的区域即为自旋波核心或转子。 自旋波折返的一个显著特征是：其核心为未被兴奋的可兴奋心肌，这一点明显不同于其它折返(解剖性折返、功能性折返、各向异性折返)的不可兴奋或不可再兴奋中心。研究发现，即使单一的自旋波也足以引发房颤。自旋波折返的主旨在于房颤的有序性，即貌似随机无序的电活动实质上是某一确定机制所决定的有序活动。自旋波理论是一种完全不同于多发性子波折返假说的理论，为研究房颤提供了新的思路。 2. 房颤的自主神经机制 许多研究发现自主神经张力改变在房颤中起着重要作用。Coumel等称其为神经源性房颤，并根据发生机制的不同将其分为迷走神经介导的和交感神经介导的房颤两类。前者多发生在夜间或餐后，尤其多见于无器质性心脏病的男性患者，推测可能因迷走神经张力增高导致激动的传导速度减慢和不应期的不均一性增加，有利于形成房内折返而促进房颤的发作和持续；后者多见于白昼，由运动、情绪激动和静脉滴注异丙肾上腺素等诱发，推测可能是由于交感神经张力增高，使局部自律性增加和触发激动、并缩短动作电位时程(action potential duration，APD)，在房内形成微折返而引发房颤。而在器质性心脏病中，心脏生理性的迷走神经优势逐渐丧失，交感神经介导的房颤变得更为常见。 心房肌的电生理特性不同程度地受自主神经系统的调节。迷走神经介导的房颤与不应期缩短和不应期离散性增高有关；交感神经介导的房颤则主要是由于心房肌细胞兴奋性增高、触发激动和微折返环形成。 3. 心房肌折返的基质 （1）心房肌的各向异性 正常心肌结构并非均匀一致，而是存在着各向异性(anisotropy)。对心脏电冲动的传导而言，纤维排列错综复杂的心肌组织不是理想化的均一介质。各向异性是造成心房传导速度差异的主要原因之一，各向异性传导是指兴奋波的传导速度随传导方向和心肌纤维走向之间关系而变化的现象。心肌细胞的端-端纵向连接较紧密，细胞间的连接通道分布密度高，电阻小，电流容易通过；心肌细胞的侧-侧横向连接较松散，细胞间的连接通道分布密度低，电阻大，电流不易通过。因此，兴奋波在细胞长轴方向上的扩布速度明显高于短轴方向，复极化过程中，细胞长轴方向复极慢，细胞短轴方向复极快。纵向传导容易受阻而导致单向阻滞，冲动被迫作横向的缓慢传导，这就有利于折返形成。当心肌病变时，各向异性传导更为突出，易于形成微折返而引起房颤。 （2）心房肌不应期的不均一性 评价不应期不均一性的主要指标有二：不应期离散性和不应期离散度。前者是指不应期在空间分布上的不均一性，后者指在时间上的差异。不应期不均一性增高可能导致可兴奋心肌与不可兴奋心肌的杂乱交织，从而构成折返形成的重要条件。心房肌的不应期离散导致心房某些部位发生传导阻滞，传导延缓使激动波阵面前方的心房组织有足够时间恢复兴奋性。心房组织的结构性原因(例如纤维化)和功能性原因(不应期离散和复极的不均一性)导致的心房内多条折返径路存在，在多条大小不等、方向各异的心房内折返径路上产生折返激动，便可形成房颤。 （3）心房肌的波长 心房内折返与波长密切相关，波长是传导速度和不应期的乘积，心房体积增大、兴奋的传导速度减慢和/或组织不应期缩短引起的兴奋波波长缩短，均可增加心房内的子波数量，而使得房颤容易诱发和持续。短波长对房颤发生和维持起关键性的作用，波长越短(小于8ｃｍ)，心房体积越大，折返越容易发生。当心房超速起搏时，如果心房波长小于7.8cm，就会诱发房颤，波长在7.8～9.7cm之间者则诱发房扑，而波长在9.7～12.3cm之间时只出现心房反复激动，当波长大于12.3cm时不发生心律失常。 房颤的持续取决于心房内能容纳的子波数量。Allessie等对犬离体心脏房颤模型的标测结果证实了房颤的折返特性，并提出需要同时存在4～6个子波才可以维持房颤；相反地，如阻断子波的折返环使子波数量减少，则可以终止房颤。这一学说正是Cox倡导的迷宫手术能够成功地治疗房颤的理论基础。迷宫手术通过多条线性切割损伤心肌，隔离肺静脉与左心房肌，并使心房组织分割成若干小块，打断房颤维持所必需的多个子波折返，而使房颤不再持续和复发。 （二）异位局灶触发的房颤 关于房颤的发生机制，多折返学说一直占据着主导地位，但随着心电生理检查和射频消融术的广泛开展，发现不同类型房颤，不同疾病所致的房颤，其形成的电生理机制可能不同，尤其是阵发性房颤无法完全用折返机制得到合理的解释。 1.房颤的异位局灶机制 早在1947年，Scherf发现在动物心耳部注射乌头碱后心房会发生颤动，认为房颤的发生可能是由于局部异位兴奋灶的兴奋引起。Rothberger也提出异位兴奋灶以极快频率持续发放冲动，使心房肌的不应期、传导速度、传播途径处于经常变化的状态，从而诱发房颤，这种房颤又称为局灶性房颤(focal atrial fibrillation)。Haissaguerre等首先采用导管射频消融异位灶和/或其冲动引起的房性早搏来治疗阵发性房颤取得了成功。随后，其它的诸多学者也获得了成功，他们对房颤者的心内膜标测发现至少部分阵发性房颤的机制是局部自律性增高和/或触发活动引起的。这样，便重新引起学者们对当年Scherf等的异位局灶学说的极大关注，形成了局灶性房颤的概念。局灶性房颤是指心房或与心房相连的组织(如肺静脉)内存在异位的致心律失常的兴奋灶(局灶)，该兴奋灶所发放的冲动或其所引起的房性早搏、房性心动过速与房颤的发生有直接的因果关系。 异位局灶的触发房颤机制可能与下列因素有关： （1）自律性增高。首先，自律性增高引起的房性早搏和房性心动过速是触发活动以及微折返的基础；其次，实验中观察到局部兴奋灶可以突然发放一系列快速冲动而诱发房颤，说明良性的孤立性异位冲动可以转化为猝发快速刺激而启动房颤的发生。 （2）触发活动。局灶发放的冲动提前到达周围心房组织，使处于4相复极化过程中的心房组织提前除极，产生一种震荡性后电位，即后除极(afterdepolarization，AD)，如果后除极足够大，达到阈电位水平，即可产生新的激动。有人观察到在某些局灶性房颤启动过程中，提前出现的第一个异位搏动与前面的窦性心律显著关联，而无任何其它电活动介入二者之间，提示触发活动是可能机制。 （3）微折返。是否存在折返机制有不同的看法，局灶性房颤不能为程序刺激所诱发，有人据此认为不存在折返机制。但电生理检查发现，肺静脉深处的局部兴奋灶所发放的冲动向周围组织传导时，时间明显延长；成串出现的肺静脉电位也显示出传导延迟和不连续传导的特性，而传导延缓和传导不均一性给折返激动创造了条件。 2．肺静脉与房颤 Haissaguerre和Chen等的大量临床与基础研究显示，在部分阵发性房颤患者，可以发现一个或多个快速冲动发放的局灶组织，而绝大多数(90％以上)在肺静脉内，尤其左、右上肺静脉内（图）。肺静脉起源的房颤已备受瞩目，在此基础上开展的肺静脉电学治疗也取得了突破性的进展。 （1）肺静脉的解剖学、组织学和胚胎学特征 1）肺静脉的解剖学特性 Nathan等研究发现左心房心肌围绕肺静脉干形成心肌袖（myocardial sleeves），有的甚至长达20～40ｍｍ。这是肺静脉内存在异位兴奋灶的解剖学基础。早在1641年，Wale等在人、牛和犬的近心腔静脉发现有心肌袖的存在。1869年Elischer等也在肺静脉内发现有横纹肌的存在，肺静脉内的横纹肌向肺内延伸的长度存在种系间差异。Favaro等的研究证实横纹肌与左房的心肌是连续的，走行于肺静脉的中层。上肺静脉的心肌袖显著发达，可深达13～18mm，而下肺静脉心肌袖仅为8～10mm。1998年Haissaguerre报道的45例房颤患者的局灶起源点94％位于肺静脉处，而左或右上肺静脉占70％，这与心肌袖的发达程度相一致。 此外，有研究发现上肺静脉直径较下肺静脉大，而房颤患者上肺静脉显著扩张，85％的异位兴奋灶出现于直径最大的肺静脉，故认为肺静脉直径的差异可能也是导致房颤局灶起源点分布不同的原因。 |
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