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今日，关于 ADC 药物的好消息不断。 4 月 25 日，武田药品有限公司维布妥昔单抗的上市申请（JXSS1900015）在 NMPA 的状态变更为「在审批」，这预示这国内第二款抗体偶联药物即将获批。 维布妥昔单抗（Brentuximab vedotin，Adcetris）由靶向 CD30 蛋白的一种单克隆抗体 brentuximab 和一种微管破坏剂（单甲基 auristatin E，MMAE）通过一种蛋白酶敏感的交联剂偶联而成。 已获 FDA 批准的适应症包括经典霍奇金淋巴瘤（cHL）、间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）和外周 T 细胞淋巴瘤（PTCL）和蕈样肉芽肿（MF）等, 是近 40 年来 FDA 批准的第一个 ALCL 新药，也是第一个针对 cHL 和 PTCL 的一线治疗药物。 第二条新闻是，美国FDA批准荣昌生物ADC新药RC48（disitamab vedotin，商品名：爱地希）直接进入II期临床试验，适应证为HER2阳性局部晚期或转移性尿路上皮癌。RC48是我国第一个进入临床研究的ADC药物。 再加上 4 月 23 日 Immunomedics 公司的 ADC 药物 Sacituzumab govitecan 获批，1 月 20 日，第一三共的 Enhertu（DS-8201）获批，这两款ADC 都是潜在的重磅炸弹，业内预测，到 2024 年，它们的销售额都有望突破 10 亿美金。 接连的好消息，也预示着 ADC 药物经过几十年的发展，终于要爆发了。 惊艳的临床数据 2020 年 FDA 新获批的两款 ADC 无疑更具有代表性： Enhertu 是一种靶向 HER2 的抗体药物偶联物（ADC），由曲妥珠单抗与依喜替康衍生物组成，用于治疗在转移性疾病中已接受过 2 种或 2 种以上抗 HER2 药物治疗的 HER2 阳性、不可切除性或转移性乳腺癌成人患者。 2019 年 12 月，《新英格兰医学杂志》公布的 II 期临床数据，着实让 Enhertu 火了一把。在 184 位已经使用了两种或两种以上Her2阳性治疗方案后，病情仍有进展的不可切除或转移性Her2阳性乳腺癌患者中，Enhertu 单药使用的： （1）客观缓解率（ORR）为60.9%，疾病控制率高达97.3%； （2）中位缓解持续时间（DOR）达14.8个月。 （3）中位无进展生存期（PFS）达16.4个月。 在 Her2 阳性乳腺癌患者几乎用尽了所有 Her2 靶向药物仍不能控制疾病进展的情况下，Enhertu 依然能够使近 61% 的患者得到缓解，其临床价值不言而喻。 正是基于以上数据，Enhertu 于 2019 年 12 月获 FDA 加速批准。除了“加速批准”之外， Enhertu 还获得了“快速通道、突破性治疗、优先审评”资格，占尽先机。 前有珠玉 Enhertu，4 月 23 日获批的 Sacituzumab govitecan 亦有不少光环，Sacituzumab govitecan 是由靶向 TROP-2 蛋白的单抗 hRS7 和伊立替康的活性代谢产物偶联而成，是首款获得 FDA 批准治疗 mTNBC 患者的靶向 TROP-2 抗原的抗体偶联药物， 是TROP-2 领域不折不扣的 First-in-class。治疗经治转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）患者。 Sacituzumab govitecan 的临床数据亦非常惊艳： 在 108 名至少接受过2种治疗方案的转移性三阴乳腺癌患者中，Sacituzumab govitecan单药治疗的： （1）整体缓解率为33.3%，临床获益率达45.4%。 （2）中位缓解持续时间为7.7个月。产生缓解的患者中，55.6%的患者缓解持续时间超过6个月，16.7%的患者缓解持续时间超过12个月。 全球 8 个 ADC 药物上市 因设计理念及其结构的特殊性，ADC 的技术壁垒比一般生物药都要高。也正因如此，尽管经过了几十年的发展，全球目前也只有 8 个 ADC 产品获批，与这些年来化药及其他生物药成百上千的获批数量相比，ADC显得“凤毛麟角”，而且发展有点缓慢。 已获 FDA 批准上市的 ADC 药物 图片来源：Drugs@FDA、各公司年报、光大证券研究所 在这些获批的药物中，代表产品——抗 CD30 的 Adcetris 在 2018 年实现销售收入 4.77 亿美元(+55%)，抗 HER2 的 Kadcyla（T-DM1） 则实现销售收 入13.93亿瑞士法郎(+8%)，是第一个也是目前唯一一个超过10亿美金的ADC。 国内在研现状：百奥泰、荣昌领先 百奥泰的 BAT8001 国内首个进入 III 期临床的 HER2-ADC 是百奥泰的 BAT8001，该药物是曲妥珠单抗通过硫醚键与毒素-连接子 Batansine 共价连接而成。根据百奥泰招股说明书，截至 2019 年 3 月 31 日，已经招募 275 名患者。 临床前研究表明，BAT8001 对 HER2 高表达肿瘤增殖具有显著抑制作用，其体内主要代谢产 物 Cys-Batansine 在血浆中的浓度很低，且可被迅速代谢，且在游离状态下较难进入正常细胞，因此毒性较低，安全性较好。预计 BAT8001 将在 2021年完成临床研究总结报告并申报中国 NDA。 荣昌生物的 RC48 荣昌生物的 RC48 则拥有丰富的在研适应症，包括 HER2 阳性的乳腺癌、胃 癌、尿路上皮癌和胆道癌，目前均已推进至 2 期临床。2019 年 ASCO 年会 上，荣昌生物发布了尿路上皮癌适应症的 II 期临床数据，初步结果显示：在 接受 RC48-ADC 治疗的 43 例二线及多线尿路上皮癌受试者中，确证客观缓 解率(cORR)高达 51.2%，疾病控制率(DCR)高达 90.7%。 国内部分进入临床阶段的 HER2-ADC 药物(截至 2019.11) 国内针对其他靶点、进入临床阶段的 ADC 药物包括美雅珂的 MRG001(抗CD20)和 MAG003(抗 EGFR)、百奥泰的 BAT8003(抗Trop2)、复旦 张江/交联药物的 F0002-ADC(抗 CD30)等，以上四个药物目前均处于 I 期临床试验阶段，在未来 HER2-ADC 竞争白热化之后，布局其他的靶点有望提供差异化的竞争优势。   ADC 类药物的技术关键要点 抗体偶联药物的设计思路是将抗体与细胞毒药物进行偶联，从而同时发挥抗体高特异性与细胞毒小分子的高毒性，利用抗体-抗原的高度靶向结合将药物输送至肿瘤部位，将细胞毒药物强大的细胞杀伤能力集中于肿瘤细胞，降低正常组织的毒副作用。 ADC 类药物的技术关键要点： 毒性小分子选择：由于 ADC 的小分子要求高毒性、亲和性，同时要对多药耐药蛋白(MDR1)介导的外排的低敏感性，导致适用的分子较少，目前多为 auristatins 和 maytansinoids 家族的衍生物，其他小分子的研发多以失败告终。 Linker 设计：连接抗体和毒素的 linker 必须在血液循环中保持稳定，以免毒性小分子释放到血液中产生严重不良反应，而进入癌细胞后又必须有效释放毒性小分子进行杀伤。第二代 ADC 所采用的马来酰亚胺类 linker 有在血清中早期解离的风险，因而第三代 ADC 对该风险进行改良。 抗体改造：对 IgG 分子进行改造以使其适合连接药物，并获得尽可能高的均一性。传统 ADC 所采用的 TDC 技术(THIOMAB drug conjugates) 有在血液中解离的风险，因而该问题成为新一代 ADC 需要重点解决的技术关键。 ADC 的发展逐步拓宽治疗窗 ADC药物的技术发展方向 传统 ADC 药物治疗窗窄、适应症范围小，目前多用于血液瘤和小部分实体瘤，限制了该类药物的放量。新一代 ADC 技术演化方向是通过寻找新靶点、新毒性小分子，优化 linker 设计、均一化 DAR 等思路实现应用范围的扩大和治疗窗的拓宽。技术逐步成熟之后，ADC 有望成为适用瘤种丰富、高效、低毒的新型抗体药，应用潜力巨大。 1. 寻找新靶点，扩大适应症范围 适合 ADC 药物的抗原靶点需具备以下特点:
由于靶点是将药物导向癌细胞的关键，因此新靶点的发现成为 ADC 拓展新适应症、获取更大市场空间的关键。 除已上市的针对 HER2 阳性乳腺癌和针对血液瘤的各种 ADC 外，目前国际上有多个新靶点正在开发中，如 5T4(实 体瘤)、Ephrin A4(三阴性乳腺癌、卵巢癌)、间皮素(胰腺癌、卵巢癌)、 CD138(多发性骨髓瘤和实体瘤)、CD37(非霍奇金淋巴瘤)、GPNMB (黑色素瘤、骨肉瘤、三阴性乳腺癌、肺鳞癌)等。 部分新靶点 ADC 药物 2. 寻找新毒性小分子，更加高效、安全 由于肿瘤细胞表面抗原数量有限，而每个抗体上面连接的小分子药物通常在2~4 个，同时大分子穿过细胞膜的效率较低，因此能够进入肿瘤细胞内部的毒性小分子数量有限，这就对小分子杀伤肿瘤细胞的效率要求较高。由于高毒性的要求，目前传统的细胞毒类抗肿瘤药组合 ADC 的试验多以失败告终，主流技术路线是采用 auristatins 和 maytansinoids 家族的衍生物，进入肿瘤细胞后破坏 DNA 或者微管从而抑制其增殖。 部分 ADC 药物的毒性小分子 3. 优化 linker 设计，循环稳定瘤内杀伤 理想的 ADC 药物应当在循环系统中保持稳定，尽可能减少毒性小分子的脱落以免造成过高不良反应，同时在进入肿瘤之后，又应当有效的释放毒性小分子以完成杀伤癌细胞的功能，两种目标的平衡则对 linker 的设计有很高的要求。目前 linker 的设计思路有以下几种考虑: （1）可剪切或不可剪切的设计: 可剪切：对细胞内的某些环境和酶敏感，如溶酶体蛋白酶 (brentuximab vedotincaiyogn 的二肽键)或酸性 pH(gemtuzumab ozogamicin 和 inotuzumab ozogamicin 的腙)等，ADC 在进入细胞后 linker 断裂释放毒性小分子杀伤肿瘤; 不可剪切：在 ADC 发生蛋白质降解后释放 linker-药物,如ado-Trastuzumab Emtansine。 （2）旁观者效应(bystander effect)的增强和减弱: 强化旁观者杀伤：由于肿瘤的异质性，导致不同肿瘤细胞的抗原表达有差异，靶向性过强则有可能导致“漏杀”部分肿瘤细胞；若增强旁观者杀伤能力，则可对周围抗原表达不同的肿瘤细胞也发挥抗癌效果。如 Brentuximab Vedotin，其 MMAE 被剪切释放之后可以穿过生物膜杀伤临近的上皮细胞。 弱化旁观者杀伤：对于抗原高表达、均一性较强的肿瘤，则不必采用旁观者效应即可有效杀伤肿瘤细胞。如 ado-Trastuzumab Emtansine，其降解后的产物由于带正电荷而无法穿透细胞膜，因此只能对 HER2 阳性癌细胞造成杀伤而无旁观者杀伤效果。 （3）增强极性：肿瘤细胞可以通过上调 MDR1 基因的表达而产生多药耐药性(multidrug resistance,MDR)，带电荷的或亲水的 linker 可以增强 ADC对 MDR1+细胞的杀伤能力。 4. 提升药物/抗体比率(Drug-to-Antibody Ratio,DAR)的均一性 除寻找新的靶点、新的毒性小分子和优化 linker 设计之外，ADC 类药物开发的也有其他的改进思路，如提升药物/抗体比率(Drug-to-Antibody Ratio,DAR)的均一性。若每个抗体上结合的小分子药物数量波动范围较大，则裸抗体会与 ADC 竞争结合位点，从而削弱治疗效果；优化抗体分子与毒性小分子的结合，提升 DAR 的均一性有利于强化抗肿瘤效果。 DAR 过低或过高均会导致 ADC 的有效性降低
综合来看，ADC 技术演化的方向是持续扩大治疗窗，通过更多的新靶点、 新的高效毒性小分子、优化 linker 设计、均一化 DAR 等思路来进一步加强ADC 杀伤肿瘤细胞的特异性和效率，降低不良反应。 小结
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