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昨天 21:55 上周，有两款之前波澜不惊的2019冠病疫苗突然密集亮相，先后宣布同时获批Ⅰ期和Ⅱ期人体临床，并实际已经开展Ⅰ期人体接种。 这是两款灭活疫苗，一款来自国家队，即国药集团武汉生物制品研究所（武生苗）；另一款来自民间队，即民营企业北京科兴中维生物技术有限公司（科兴苗）。 武生苗完全在预料之中，然而科兴苗，陶医生之前完全不知道，甚至连我的科兴小伙伴都不知道。一直到科兴公众号突然发布了一篇2019冠病疫苗生产车间建设启动仪式在大兴基地举行的新闻稿，大家才知道科兴竟然在研发2019冠病疫苗，而且都已经在考虑投产问题了。 这里还有个谁先谁后的花絮。 根据陶医生看到的中国FDA临床试验审批记录，可能是科兴苗最早获得批准。科兴的公众号【疫苗之益】于4月13日（周一）就发文宣布其灭活疫苗克尔来福获批进入临床，然而几小时后此文被删除，不得不第2天一模一样地重发了一遍。 陶医生觉得：一个是民间队，一个是国家队，胳膊拧不过大腿嘛。在舆论上必须是国家队的【新冠灭活疫苗 全球首个获得临批】，这个完全可以理解哈。 在2019冠病疫苗上，有各种世界第一的吉尼斯记录可以去争取。陶医生说这话虽然略带调侃，但并无任何贬义，只要是名副其实的宣传我都乐见。我能想到的世界第一记录有： 世界上第一个上人体临床的2019冠病疫苗（中国和美国几乎是同天进入人体临床，如果从打第1针的具体时间算起，中国可能还领先几小时） 世界上第一个上人体临床的2019冠病mRNA疫苗（美国的Modena公司） 世界上第一个上人体临床的2019冠病DNA疫苗（美国的Inovio公司） 世界上第一个上人体临床的2019冠病病毒载体疫苗（中国军科院&康希诺生物） 世界上第一个上Ⅱ期人体临床的2019冠病疫苗（中国的军科院&康希诺生物） 世界上第一个上人体临床的2019冠病灭活疫苗（武汉生物） 世界上第一个上人体临床的2019冠病活疫苗（未知） 世界上第一个上人体临床的2019冠病转基因组分疫苗（未知） 世界上第一个上N期人体临床的2019冠病XX技术疫苗（未知） …… 武生苗和科兴苗同时获得了ⅠⅡ期合并的临床试验许可，这不常见，我印象中没有其他疫苗获得这样的特殊照顾。 这并不是说只需要做一次临床试验就算完成Ⅰ期和Ⅱ期了，而是简化了申请步骤。本来一般是先完成Ⅰ期临床试验，确保安全，才去申请Ⅱ期临床试验。现在，有陈薇院士的腺病毒疫苗Ⅰ期临床试验提供良好的安全性数据，为了赶时间，灭活疫苗把两期临床一起申请但仍然分步实施，这也很容易理解。 问题在于：为何是灭活疫苗，而且还是双发？ 在此前我发表的深度解码：一文读懂2019冠病疫苗5大研发路线及成功可能性一文中，把2019冠病疫苗的研发路线做了详细梳理，陶医生认为：在5条 技术路线中，灭活疫苗是最落伍的一条。在疫苗不良反应不明确的情况下采取这种技术，只是为了提高成功的保险系数。 说灭活疫苗提高成功的保险系数，这是因为其他4条技术路线都假设只把病毒S蛋白做成疫苗就会有效，但这其实并没有100%把握。灭活疫苗则把整个病毒做成疫苗，把握当然是比S蛋白疫苗高一些，但也并非100%把握。 大家看上面这个疫苗研发技术图谱，2019冠病疫苗走的是【非活疫苗】这条路线，之后分为【灭活疫苗】和【组分疫苗】，灭活疫苗是非常传统的工艺，谈不上先进，重点应该是【组分疫苗】，在安全性和产能方面更有保障。 如果 灭活疫苗和基于S蛋白的组分疫苗都成功了，那么灭活疫苗在产能和安全性上也很可能处于明显劣势，当超级替补的可能性很大。 然而，现在我国突然批准了2个灭活疫苗进入临床，这还是大大出乎陶医生的预料。 其实，灭活疫苗技术并不先进 细究其背后的深意，我认为是决策者希望用双保险的方式，进一步提高疫苗成功的把握。万一针对 S蛋白的组分疫苗失败呢？这种情况下，灭活疫苗或许还有成功的机会。除了这个原因，我想不出其他需要使用灭活疫苗的原因。 这里必须再提陈薇院士的腺病毒载体疫苗，这也是一个针对 S蛋 白的组分疫苗，目前已经开始Ⅱ期临床试验。 Ⅱ期临床试验设置了3个关键性指标：接种后0-14天不良反应、接种后第28天S蛋白抗体水平、接种后第28天病毒中和抗体水平。 都是抗体， S蛋白 抗体和 病毒 中和抗体有何区别呢？为何要不厌其烦地测两种抗体呢？ 腺病毒载体疫苗利用的是病毒S蛋白让人体产生针对S蛋白的抗体。 接种这种疫苗后产生的抗体是否如愿针对S蛋白，这个需要验证；更重要的是能否中和病毒使其失去感染性，这更需要验证。千万不能认为针对S蛋白的抗体一定能搞定病毒使其失去感染性。 打个比方：俗话说打蛇要打七寸，现在我们发明了一种专门打蛇七寸的工具。用这种工具去打蛇，我们需要知道是否真的打准了七寸（相当于S蛋白抗体能否作用于S蛋白），我们更需要知道打了蛇七寸后，蛇能不能继续咬人（相当于病毒中和抗体能否使病毒丧失感染能力）。 具体来说，研究人员需要分别用S蛋白和活病毒，从两个角度去验证抗体的效果。如果两种抗体都得到了效果验证，且发现S蛋白抗体高=中和抗体高， S蛋白抗体低= 中和抗体低，那么以后接种完疫苗验证效果，只需要验证S蛋白抗体或中和抗体中的一种即可，哪一种抗体验证起来方便就用哪一种。 不过，严格来说即便这两种抗体都验证成功，还差临门一脚，因为这两种抗体的验证结果都无法直接等同于它们在人体内能预防病毒感染。验证病毒中和抗体，并不是在人体内验证，而是在体外或是动物体内，所以距离我们理解的疫苗预防人体感染还差了一步。 虽说99步和100步很可能没有差别，但从科学的严谨性来说，没有验证过的99步，和100步还是有本质区别的。 如何解决这个临门一脚问题呢？ 一个方法是去疫情高发国外做第Ⅲ期人体临床，去验证我国疫苗的实际人群保护效果。 另一个方法就是等待国外研究证实抗体的保护效果。 如果国外研究证明，当地疫苗产生的或康复者体内的抗体可以避免再次感染，那么中国疫苗产生的 抗体也应该完全可以预防感染。这就相当于曲线证明了中国疫苗的人体保护效果，这种证明途径的可能性更大。 |
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