沮渠蒙逊继位不久，周边形势发生了重大变化。酒泉、凉宁二郡相继叛乱，投靠西凉李暠。而沮渠蒙逊的老东家也发生了重大变故，吕超（吕光之侄）杀凉主吕纂，拥立哥哥吕隆为后凉主。吕隆继位后，又为后秦姚硕德所败，乃遣使向后秦投降。
沮渠蒙逊害怕重蹈后凉覆辙，审时度势，主动向后秦通好，又派弟弟建忠将军沮渠挐、牧府长史张潜前往姑臧城拜见姚硕德，请求东迁，归附后秦。
沮渠挐不同意哥哥的意见，认为姑臧尚未拿下，后凉吕氏尚存，大仇未报。如今姚硕德军粮将尽，不能久居姑臧，为什么要丢弃自己的土地，反而东迁去受制于人呢？
一语惊醒梦中人。沮渠蒙逊接受了弟弟的建议，乃放弃东迁。又怕姚硕德来攻，便派遣儿子沮渠奚念去南凉国主秃发利鹿孤处为质，以求与南凉连和。
不料秃发利鹿孤以奚念年龄太小为借口，故意刁难，指名要沮渠蒙逊的弟弟都谷候沮渠挐为人质。沮渠挐是沮渠蒙逊的左膀右臂，不愿奉召，就写了一封信给秃发利鹿孤说：“臣窃以为，若讲诚信，子不为轻，倘无诚信，则弟不为重。”拒绝了利鹿孤的无礼要求。
秃发利鹿孤大怒，派兵遣将攻打沮渠蒙逊，并捉获了沮渠蒙逊的堂弟，虏获北凉民众六千余户。直到沮渠蒙逊被迫答应遣沮渠挐为质，秃发利鹿孤才撤回军队，并归还了虏获的民众。
元兴元年（402年），姑臧发生饥荒，粮价大涨，饿毙十万余口，人相食。城内居民纷纷逃出姑臧，甘为胡人奴役，以求活命。吕隆却以动摇民心为由，坑杀外逃民众，姑臧城成了一座活地狱。
沮渠蒙逊经过几年的积励精图治，势力渐强，便欲趁机率兵攻打姑臧，消灭后凉。后凉主吕隆闻讯，一面调兵遣将迎敌，一面向南凉秃发利鹿孤求援。
等秃发利鹿孤派出的一万骑兵在秃发傉檀率领下来到姑臧时，沮渠蒙逊的军队已被吕隆击溃，还被迫签订了盟约，留下万斛粮谷才得全身而退。
沮渠蒙逊的攻击倒是缓解了姑臧城的饥馑，真是偷鸡不着反蚀一把米。而秃发傉檀也无功而返。次年秋，南北凉相约共攻姑臧。吕隆闻讯大惧，思虑终不能自保，乃派其弟吕超出使后秦求救。可巧后秦也欲谋取后凉，姚兴便派尚书左仆射齐难、镇西将军姚诘等率四万步骑直奔姑臧。
在吕隆挑唆下，后秦齐难率军攻击沮渠蒙逊，沮渠蒙逊派臧莫孩迎击，大败齐难前军。沮渠蒙逊见一时拿不下姑臧，便丢下自己的盟友，独自与齐难结盟，又遣弟沮渠挐入秦进贡，被姚兴封为沙洲刺史、西海侯。
是年，秃发利鹿孤气病而死，其弟秃发傉檀继位，并与沮渠蒙逊的敌人西凉李暠结盟，欲图北凉。
义熙元（405年）年，西凉主李暠与长史张邈为迁都酒泉，以造成压制沮渠蒙逊之势。
第二年，南凉秃发傉檀兴兵讨伐沮渠蒙逊，沮渠蒙逊据城自守。秃发傉檀军至赤泉，无功而还，投降后秦。后秦姚兴一时兴起，把姑臧送给了秃发傉檀。
为争夺姑臧，南北凉间持续了多年战争，两国互有胜负，相持不下，直至410年，南凉秃发傉檀再率五万骑讨伐沮渠蒙逊，穷泉一战，沮渠蒙逊击败秃发傉檀，乘胜进围姑臧。南凉秃发傉檀被迫迁都乐都。
义熙八年（412年）十一月，沮渠蒙逊由张掖迁都至姑臧，改称河西王，改元玄始。
南凉秃发傉檀不甘心失败，于次年再次进攻北凉，结果又以失败告终，还被沮渠蒙逊追到乐都城下。义熙十年（413年），秃发傉檀铤而走险，率七千骑西掠吐谷浑乙弗部，被西秦乞伏炽盘乘虚击破乐都，南凉遂亡。
西秦是陇西鲜卑族首领、前秦镇西将军乞伏国仁于385年所建，曾一度归降后秦，409年，乞伏乾归恢复西秦，在与周边南北凉、后秦、夏的混战中，势力一度强盛。沮渠蒙逊和西秦干了几仗，感觉不是对手，乃调整战略方向，南面主守，西方主攻，把矛头朝向了昔日的分裂者——西凉。
义熙十一年，东晋太尉刘裕欲北伐中原。沮渠蒙逊上表东晋朝廷，说：“伏闻车骑将军刘裕欲北伐中原，愿为右翼，助东晋驱除戎虏。”与此同时，又派遣弟弟沮渠汉平与另一个匈奴政权大夏结盟，解除了来自东方和南方的威胁。
义熙十三年(417年)，西凉主李暠去世，其子李歆继位。
永初元年（420年）七月，沮渠蒙逊欲灭西凉李氏，为求胜算，用声东击西之计，大张旗鼓地引兵攻西秦浩台(今甘肃永登西南河桥驿附近)。军至浩台，又秘密回师屯于川岩(今甘肃张掖西南)。
西凉李歆也有灭北凉之意，得知沮渠蒙逊攻击浩台，欲乘虚袭击张掖，遂不顾大臣及母后劝阻，率骑兵三万人东进。
沮渠蒙逊闻知李歆上套，恐李歆知他还师川岩，不攻张掖，于是张帖布告，宣称北凉军已占领浩台，即将进攻黄谷(疑今青海民和境)。
一切都在按沮渠蒙逊的设想进行。李歆不知有诈，率军进入都渎涧(今甘肃张掖西)。埋伏于此的北凉军队在沮渠蒙逊的号令下突然杀出，两军战于怀城，李歆战败，为沮渠蒙逊所杀。沮渠蒙逊遂入酒泉。李歆弟李翻与其弟敦煌太守李恂弃敦煌奔北方山区。同年冬，李恂率数十骑回敦煌继位，改元永建。
永初二年(421年)正月，沮渠蒙逊率兵两万围攻西凉李恂据守的敦煌。两个月后，沮渠蒙逊失去耐心，兴筑长堤，用水灌城，将敦煌团团包围。李恂回天无力，又不欲投降，悲愤自杀。李恂部将宋承等出城投降，西凉灭亡。
沮渠蒙逊占据敦煌，打通了通往西域的道路，西域各国纷纷称臣纳贡，北凉实力达到了顶峰。史载“沮渠盛时，西控西域，东尽河湟。尝沙州于酒泉，秦州至张掖；而凉州仍治姑臧。前凉旧壤，几掩有之矣。”
解决掉西凉后，沮渠蒙逊集中精力对付西秦。七月，沮渠蒙逊派遣右卫将军沮渠鄯善、建节将军沮渠苟生率领部众七千进攻西秦。西秦王乞伏炽磐命征北将军木奕干等率步骑五千进行抵抗。北凉大败 。
景平元年（423年），沮渠蒙逊遣使向刘宋进贡。刘宋以沮渠蒙逊为都督凉州、秦州、河湟、沙州四州军事、骠骑大将军、凉州牧、河西王。
元嘉三年(426年)八月，西秦王乞伏炽磐领兵进攻北凉，进至廉川(今青海乐都东)，派遣太子乞伏暮末等率步骑三万攻西安(今甘肃张掖东南)，不克，又攻番禾(今甘肃永昌西)。沮渠蒙逊发兵抵抗，同时派人劝说夏主赫连昌发兵乘虚击西秦都城枹罕(今甘肃临夏西南)。赫连昌刺史正受北魏压制，急于扩大势力，以与北魏抗衡，欣然同意，遣征南大将军呼卢古率骑兵两万攻苑川(今甘肃榆中东北)，车骑大将军韦伐率骑兵三万攻南安(今甘肃陇西)。西秦王闻讯，急忙收兵还师。
西秦乞伏暮末屡被北凉沮渠蒙逊所侵逼，又遭赫连昌攻击，乃于元嘉七年（430年）欲东趋上邽(今甘肃天水)，归附北魏，途中遭夏主赫连定阻击，退保南安（今甘肃陇西东南）。次年一月，夏军攻围南安，暮末出降，西秦亡。
这一年，刘宋的北伐也宣告失败。而夏在灭西秦后不久，旋被北魏所灭。沮渠蒙逊遣尚书郎宁舒向北魏称臣纳贡。
