认识一下核酸药物

香草花园图书馆 2020-04-30

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2019年11月20日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了全球第二款RNAi药物上市，也是由Alnylam Pharmaceuticals公司开发的治疗急性肝卟啉（AHP）的药物Givlaari（givosiran）。

Givlaari预计每年的花费约为$ 575,000。获得折扣的话，单瓶Givlaari的售价为$ 39,000，那每年的平均开销在$ 442,000。和Onpattro每年花费450,000美元接近。Alnylam公司对这两款药物制定的付费策略是，药物费用与疗效相关联，即有效才付全款。而2019年Onpattro的毛利润达1.66亿美元，这么昂贵的药物当然是因为独特的疗效才能在市场站住脚。本文就来简单的介绍一下神奇的核酸药物。

什么是核酸药物？

核酸（nucleic acids）是一种生物大分子，包括脱氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA）。这两类分子在生物体内的主要作用是携带和传递遗传信息。这两类分子能够用于疾病的预防、诊断和治疗的，就是核酸药物。

传统的药物以化学小分子为主，近二十年来以抗体和细胞药物为代表的生物药物也得到了广泛的认可，区别于这两类药物的新一代核酸药物即将成为药物研发的主流。核酸药物能够以化学药物或抗体药物无法靶向（例如mRNA和miRNA）的分子作为作用靶点，有望对传统药物疗效不佳的疾病产生突破性的进展，特别是难以治疗的遗传疾病、癌症以及某些病毒感染（例如SARS-CoV-2）。目前，诺华、默沙东、辉瑞制药、药明康德等多家药企在该领域进行了重要的布局。

核酸药物（预防/治疗药物）的类型和特征

（RNAi药物的作用原理）

核酸药物最大的优点就是，只需重新排列核酸的碱基序列，它就可以开发成为新的药物。通常，小分子化合物药物的发现是基于以下假设：存在目标蛋白，筛选与该蛋白结合的化合物，优化种子化合物，再推进到下一步的开发流程，这是一个相对漫长的过程。

然而，核酸药物可以简单地通过重新排列A，G，C，T（U）的序列而成为新的药物。确定目标蛋白或序列后，只需要靶标的序列，运用生物信息学工具优化设计核酸药物的序列，其筛选耗时远低于小分子化合物和抗体的筛选，而且生物特异性比较高。

核酸药物的类型和特征
种类	目标	作用部位	作用机制	概要
siRNA	mRNA	细胞内（细胞质）	mRNA切割	依据RNAi的原理，与目标mRNA序列互补的双链RNA或单链发夹RNA（shRNA）等
miRNA	microRNA	细胞内（细胞质）	互补序列结合microRNA	双链RNA，单链发夹RNA的miRNA或mimic可用于调控疾病相关的miRNA的功能
反义核酸	mRNA、miRNA	细胞内（在细胞核/细胞质中）	降解mRNA和miRNA，抑制剪接	单链RNA/DNA，与目的mRNA或miRNA结合，降解或抑制，或在剪接时跳过外显子
适配体	蛋白质（细胞外）	细胞外	功能性抑制	单链RNA/DNA，以与抗体/DNA相似的方式与靶蛋白结合
RNA诱饵	蛋白质（转录因子）	细胞内（细胞核）	转录抑制	与转录因子结合的序列位点相同的双链DNA，进而调控该转录因子影响的基因
核酶	RNA	细胞内（细胞质）	RNA切割	具有酶切功能的单链RNA，能够结合并裂解靶标RNA
CpG oligo	蛋白质（受体）	细胞膜表面	诱导免疫	具有CpG基序的寡脱氧核苷酸（单链DNA）

核酸药物的合成

核酸药物的本质就是A，G，C，T（U）排列组合形成的DNA或RNA分子，尽管常常还需要一些特殊的修饰，但合成过程是相对简单的。如果是低于100个碱基的序列，大部分可以通过固相化学合成，根据设计的序列一个碱基一个碱基的连起来，合成过程相对简单，更容易保证批次间稳定性和进行质量控制。化学合成得到的核酸药物在其作用特点上具有生物药的特异性、靶点广泛的特点，在合成过程上又具有小分子化学药物的标准化特点。

如果是超过100个碱基的长链核酸，一般采用体外酶法合成或者生物发酵的方式进行。这两种方式获得的核酸药物对后期纯化工作有较高的要求。